Ｉｌ−１７ｒａ−ｉｌ−１７ｒｂアンタゴニストおよび該アンタゴニストの使用

专利摘要:
本発明は、インターロイキン−１７リガンドおよび受容体ファミリーメンバーに、そしてＩＬ−１７受容体ＡおよびＩＬ−１７受容体Ｃが、生物学的に活性であるヘテロマー受容体複合体を形成するという発見に関する。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体、ならびに多様な使用法を開示する。
公开号:JP2011514335A
申请号:JP2010547641
申请日:2009-02-20
公开日:2011-05-06
发明作者:コモー，マイケル・アール；トッカー，ジョエル・イー；ブデルスキー，アリソン・エル
申请人:アムジェン インコーポレイテッド；
IPC主号:C07K16-00

专利说明:

[0001] 関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づいて、２００９年１月２０日出願の米国仮出願第６１／１４５，９０１号および２００８年２月１２日出願の米国仮出願第６１／０６６，５３８号の優先権を主張し、これらの出願は本明細書に援用される。]
[0002] 発明の分野
本発明は、インターロイキン−１７リガンドおよび受容体ファミリーメンバー、ならびにＩＬ−１７受容体ＡおよびＩＬ−１７受容体Ｂが生物学的に活性であるヘテロマー複合体を形成するという発見に関する。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体のアンタゴニストおよび使用法を開示する。]
背景技術

[0003] インターロイキン−１７ファミリーは、ＩＬ−１７Ａ〜ＩＬ−１７Ｆと称される、６つの構造的に関連するサイトカインのグループであり、免疫反応の制御に重要である。一次構造レベルでは、Ｃ末端領域中に最大の類似性があるようであり、該領域は、４つの保存されるシステイン残基を含有する（Ｋａｗａｇｕｃｈｉら， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１４：１２６５， ２００４； ＫｏｌｌｓおよびＬｉｎｄｅｎ， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：４６７， ２００４に概説される）。ＩＬ−１７Ｆの結晶構造が決定されてきており、そしてシステインノットファミリー増殖因子と構造的特徴を共有することが見出されてきており（Ｈｙｍｏｗｉｔｚら， ２００１，ＥＭＢＯ Ｊ． ２０：５５３２−５３４１）、該増殖因子は、ホモ二量体性およびヘテロマー性対構造の両方を通じて結合し、そしてシグナルを伝達する、ホモ二量体性リガンドのグループである（Ｌｕら， ２００５， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ６：６０３−６１４； Ｂａｒｋｅｒ， ２００４， Ｎｅｕｒｏｎ ４２：５２９−５３３）。]
[0004] ＩＬ−１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）はまた、関連するＩ型膜貫通タンパク質のファミリーを形成する。このファミリーの５つの異なるメンバーが同定されてきており（ＩＬ−１ＲＡ〜ＩＬ−１ＲＥ）、このうちいくつかはまた、デコイ受容体として作用しうる可溶性型を含む、選択的スプライシングも示す（ＫｏｌｌｓおよびＬｉｎｄｅｎ， 上記； Ｍｏｓｅｌｅｙら， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． １４：１５５， ２００３）。ＩＬ−１７ＲＡは、リガンドとは独立に、多量体化可能であり、そしてＩＬ−１７ＲＣと一緒に、生物学的に活性であるヘテロマー受容体を形成することが示されてきている（Ｔｏｙら， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７７：３６； ２００７）が、他のヘテロマーＩＬ−１７Ｒ複合体が形成される可能性（膜貫通型または可溶性型いずれか）、およびあるとすれば、生じる生物学的活性は、以前には未知であった。本発明の多様な態様のこの側面および他の側面を提供する。]
先行技術

[0005] Ｋａｗａｇｕｃｈｉら， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１４：１２６５， ２００４
ＫｏｌｌｓおよびＬｉｎｄｅｎ， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：４６７， ２００４
Ｈｙｍｏｗｉｔｚら， ２００１，ＥＭＢＯ Ｊ． ２０：５５３２−５３４１
Ｌｕら， ２００５， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ６： ６０３−６１４
Ｂａｒｋｅｒ， ２００４， Ｎｅｕｒｏｎ ４２：５２９−５３３
Ｍｏｓｅｌｅｙら， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． １４：１５５， ２００３
Ｔｏｙら， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７７：３６； ２００７]
課題を解決するための手段

[0006] 本明細書に用いるセクション見出しは、構成目的のみのためであり、そして記載する主題を限定するとは見なされないものとする。
組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織培養および形質転換、タンパク質精製等に関して、標準技術を用いてもよい。製造者の仕様書にしたがって、または当該技術分野で一般的に達成されるように、または本明細書に記載するように、酵素反応および精製技術を実行してもよい。当該技術分野に周知の慣用的方法にしたがって、そして本明細書全体で引用されそして論じられる、多様な一般的なおよびより特定の参考文献に記載されるように、以下の方法および技術を一般的に行ってもよい。例えば、任意の目的に関して本明細書に援用される、Ｓａｍｂｒｏｏｋら， ２００１， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， 第３版， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク州コールドスプリングハーバーを参照されたい。特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載する分析化学、有機化学、ならびに医学および薬学的化学と関連して用いられる用語、ならびにこうした化学の実験法および技術は、当該技術分野に周知であり、そして一般的に用いられるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、配合、ならびに送達および患者の治療に、標準的技術を用いてもよい。]
[0007] ＩＬ−１７ＲＡの性質決定、クローニング、および調製は、例えば、本明細書にその全体が援用される、２０００年６月６日発行のＵＳＰＮ ６，０７２，０３３に記載される。ヒトＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列は、ＵＳＰＮ ６，０７２，０３３の配列番号１０に示される（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ ０１４３３９）。ヒトＩＬ−１７ＲＡは、ほぼアミノ酸２７および２８の間に、予測される切断部位を持つ、Ｎ末端シグナルペプチドを有する。シグナルペプチドに、２９３アミノ酸の細胞外ドメイン、２１アミノ酸の膜貫通ドメイン、および５２５アミノ酸の細胞質テールが続く。本発明の方法で有用であるヒトＩＬ−１７ＲＡ（ｈｕＩＬ−１７ＲＡ）の可溶性型には、細胞外ドメイン（残基１〜３２０またはシグナルペプチドを除く残基２８〜３２０）またはＩＬ−１７Ａに結合する能力を保持する、細胞外ドメインの断片が含まれる。本発明で有用なＩＬ−１７ＲＡの他の型には、ＵＳＰＮ ６，０７２，０３３により詳細に記載されるように、ＩＬ−１７Ａに結合する能力を保持する天然ＩＬ−１７ＲＡに少なくとも７０％〜９９％の間のアミノ酸同一性を有する突然変異タンパク質（ｍｕｔｅｉｎ）および変異体が含まれる。]
[0008] Ｔｉａｎら， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２０９８（２０００）に開示されそして記載されるものなどの、ＩＬ−１７受容体Ｂ（ＩＬ−１７ＲＢ）および多くのアイソフォームが当該技術分野に知られる。さらなる例には、限定されるわけではないが、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ ０１８７２５などの公共データベース上で入手可能な配列が含まれる。さらに、以下に記載するように、ＩＬ−１７ＲＢにはまた、生物学的活性断片および／または変異体も含まれてもよい。]
[0009] ＩＬ−１７ＲＡは、ＩＬ−１７ＲＢと会合して、生物学的に活性である（すなわち、リガンドの結合に際して、受容体複合体が活性化され、そして発現されている細胞内部にシグナルを伝達し、ｍＲＮＡの誘導、サイトカイン分泌、細胞の形態または活性化状態の変化等の生物学的活性を生じる）、ヘテロマー受容体複合体を形成する。ヘテロマー受容体複合体の各メンバーは、その「構成要素」または「サブユニット」と称される。本明細書において、「ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体」（または「ヘテロマー受容体複合体」）は、少なくともＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢを含む複合体を指し；さらなるサブユニットまたは構成要素もまた、ヘテロマー受容体複合体の一部を形成してもよい。]
[0010] したがって、本発明の特定の側面は、ＩＬ−１７ＲＡとＩＬ−１７ＲＢ（および／またはさらなる受容体サブユニット）の会合を遮断し、そしてそれによって機能する受容体複合体（活性化されることが可能な受容体複合体）の形成を防止するための剤（例えば以下に記載するような抗原結合タンパク質）および方法に関する。本発明の他の側面は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体、あるいはそのサブユニットまたは構成要素に結合し、そしてリガンド（すなわちＩＬ−２５）の結合およびそれに続く受容体複合体の活性化を阻害するアンタゴニストに関する。本発明のさらにさらなる側面は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体またはそのサブユニットに結合し、そして活性化が起こるのを防止するアンタゴニストに関する。機能する受容体複合体が形成され、そして／または活性化されるのを防止すると、シグナル伝達が減少するかまたは防止され、そしてＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ活性化の下流の炎症促進性効果が減少するであろう。こうした方法およびアンタゴニストは、ＩＬ−１７／ＩＬ−１７Ｒ経路によって影響を受ける多様な炎症および自己免疫障害の治療に有用であろう。本発明の態様は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体のアンタゴニストまたはアゴニストをスクリーニングし、そして／またはＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体を発現する細胞を同定する、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイに有用である。]
[0011] さらに、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢはどちらも、機能するＩＬ−２５受容体複合体を形成するのに必要であるという知識は、ＩＬ−２５の生物学的活性を阻害するかまたはアンタゴナイズする際に有用なさらなる剤（抗原結合タンパク質など）につながる。例えば、受容体複合体の１以上のサブユニットに結合し（例えばＩＬ−１７ＲＡに結合する抗体、またはＩＬ−１７ＲＢに結合する抗体）、そしてＩＬ−２５による受容体複合体の結合または活性化を阻害する、抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２５の有用なアンタゴニストであろう。]
[0012] いくつかの態様において、本発明のアンタゴニストは、「単離された」または「実質的に純粋な」（または「実質的に均質な」）分子である。用語「単離された分子」（分子が、例えば、ポリペプチド、ペプチド、または抗体である場合）は、起源または由来する供給源によって、（１）天然状態で付随している天然会合構成要素と会合していないか、（２）同じ種由来の他の分子を実質的に含まないか、（３）異なる種の細胞によって発現されているか、あるいは（４）天然には存在しない、分子である。したがって、化学的に合成された、または該分子が天然に生じる細胞とは異なる細胞系において合成された「分子」は、天然会合構成要素から「単離されて」いるであろう。]
[0013] 分子はまた、当該技術分野に周知の精製技術を用いた単離によって、天然に会合する構成要素を実質的に含まないようにされてもよい（すなわち「精製された」タンパク質）。当該技術分野に周知のいくらかの手段によって、分子純度または均一性をアッセイしてもよい。例えば、当該技術分野に周知の技術を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を用い、そしてゲルを染色してポリペプチドを視覚化することで、ポリペプチド試料の純度をアッセイしてもよい。特定の目的のために、ＨＰＬＣまたは精製のため当該技術分野に周知の他の手段を用いることによって、より高度の解像度を提供してもよい。]
[0014] 「単離された」アンタゴニスト（すなわちタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、または抗体）は、天然状態で通常会合する物質の少なくともある程度を伴わず、１つの態様において、所定の試料中、総タンパク質の少なくとも重量約５％、別の態様において、少なくとも約５０％を構成する。「実質的に純粋な」タンパク質は、総タンパク質の少なくとも重量約７５％、詳細には少なくとも約８０％、そして特に詳細には少なくとも約９０％を構成する。定義には、異なる生物中の１つの生物または宿主細胞からのタンパク質の産生が含まれる。あるいは、増加した濃度レベルでタンパク質が作製されるように、タンパク質は、誘導性プロモーターまたは高発現プロモーターの使用を通じて、通常見られるより有意により高い濃度で作製されてもよい。]
[0015] これらは、本明細書に記載する本発明の多様な態様の多くの側面のごく一部である。]
図面の簡単な説明

[0016] 図１は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの気道過敏反応性に対する効果を例示するグラフである。白抜きの丸は、ＭＳＡおよびＭｕＦｃを投与されたマウス（Ｎ＝４）において得られた結果を示し；白抜きの正方形は、ＩＬ−２５およびＭｕＦｃを投与されたマウス（Ｎ＝３）において得られた結果を示し；黒塗りの三角形は、ＩＬ−２５およびＭ７５１を投与されたマウス（Ｎ＝３）において得られた結果を示す。
図２は、実質的に実施例１１に記載するように調製されたウェスタンブロットを示す。レーン１および４は、分子量マーカーを含有する。パネルＡは、抗ＩＬ−１７ＲＡでブロッティングされ、パネルＢは抗ＨＩＳでブロッティングされた。レーン２は、ＩＬ−１７ＲＡ：ＨＩＳ陽性対照を示し、レーン３は、ＩＬ−１７ＲＢ：ＦｃでＩＬ−１７ＲＡ：ＨＩＳを沈殿させた結果を示す。レーン５は、ＩＬ−１７ＲＤ：ＨＩＳ陽性対照を示し、レーン６は、ＩＬ−１７ＲＤ：ＨＩＳがＩＬ−１７ＲＢ：Ｆｃでは沈殿不能であることを示す。
図３は、実施例１４の実験１由来のＯＶＡ喘息モデルにおけるマウスの気道過敏性（ＡＨＲ）を例示するグラフである。増加する濃度のメタコリンにマウスを曝露し、そしてベースラインより高いＰＥＮＨ変化±ＳＥＭを計算した。
図４は、実施例１４に記載するようなＯＶＡ喘息モデルにおけるマウスの肺抵抗性（ＲＬ）を例示する。各治療群に関する曲線下の平均気道抵抗性（Ｒ）面積（ＡＵＣ）±ＳＥＭを示す。図４ａは実験２由来の結果を示し、４ｂは実験３由来の結果を示す。
図５は、実施例１４の実験１に記載するような気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）細胞性の分析を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来のＢＡＬＦ細胞性を示す。Ｄｕｎｎの多重比較検定とともにノンパラメトリック一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図５は、実施例１４の実験１に記載するような気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）細胞性の分析を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来のＢＡＬＦ細胞性を示す。Ｄｕｎｎの多重比較検定とともにノンパラメトリック一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図５は、実施例１４の実験１に記載するような気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）細胞性の分析を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来のＢＡＬＦ細胞性を示す。Ｄｕｎｎの多重比較検定とともにノンパラメトリック一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図６は、図５と類似であるが、実施例１４の実験２由来の結果を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定とともに一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図６は、図５と類似であるが、実施例１４の実験２由来の結果を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定とともに一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図６は、図５と類似であるが、実施例１４の実験２由来の結果を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定とともに一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図７は、実施例１４の実験３由来の結果を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来のＢＡＬＦ細胞性を示す。Ｄｕｎｎの多重比較検定とともにノンパラメトリック一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図７は、実施例１４の実験３由来の結果を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来のＢＡＬＦ細胞性を示す。Ｄｕｎｎの多重比較検定とともにノンパラメトリック一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図７は、実施例１４の実験３由来の結果を示す。示す結果は、総ＢＡＬＦ（４ａ）、白血球、（４ｂ）好酸球、（４ｃ）好中球、（４ｄ）リンパ球、および（４ｅ）マクロファージである。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来のＢＡＬＦ細胞性を示す。Ｄｕｎｎの多重比較検定とともにノンパラメトリック一方向ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析比較を行った（＊ｐ＜０．０５）。
図８は、ＯＶＡ喘息モデルにおけるマウス由来のＢＡＬＦ ＩＬ−１３濃度を例示する。実施例１４に記載するように、３つの別個の実験において、ＥＬＩＳＡによって、個々のマウス由来のＢＡＬＦ試料におけるＩＬ−１３濃度を測定した：（ａ）実験１、（ｂ）実験２、（ｃ）実験３。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来の値を示す。水平線は群の平均を示す。一方向ＡＮＯＶＡを用いて、群間の比較を行った。＊ｐ＜０．０５。
図８は、ＯＶＡ喘息モデルにおけるマウス由来のＢＡＬＦ ＩＬ−１３濃度を例示する。実施例１４に記載するように、３つの別個の実験において、ＥＬＩＳＡによって、個々のマウス由来のＢＡＬＦ試料におけるＩＬ−１３濃度を測定した：（ａ）実験１、（ｂ）実験２、（ｃ）実験３。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来の値を示す。水平線は群の平均を示す。一方向ＡＮＯＶＡを用いて、群間の比較を行った。＊ｐ＜０．０５。
図９は、ＯＶＡ喘息モデルにおけるマウス由来のＢＡＬＦ ＩＬ−５濃度を示す。実施例１４に記載するように、３つの別個の実験において、ＥＬＩＳＡによって、個々のマウス由来のＢＡＬＦ試料におけるＩＬ−５濃度を測定した：（ａ）実験１、（ｂ）実験２、（ｃ）実験３。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来の値を示す。水平線は群の平均を示す。一方向ＡＮＯＶＡを用いて、群間の比較を行った。＊ｐ＜０．０５。
図９は、ＯＶＡ喘息モデルにおけるマウス由来のＢＡＬＦ ＩＬ−５濃度を示す。実施例１４に記載するように、３つの別個の実験において、ＥＬＩＳＡによって、個々のマウス由来のＢＡＬＦ試料におけるＩＬ−５濃度を測定した：（ａ）実験１、（ｂ）実験２、（ｃ）実験３。各黒塗りの円は、１匹のマウス由来の値を示す。水平線は群の平均を示す。一方向ＡＮＯＶＡを用いて、群間の比較を行った。＊ｐ＜０．０５。
図１０は、実施例１４に記載するように、（ａ）実験１、（ｂ）実験２、（ｃ）実験３において、ＥＬＩＳＡによって決定した、ＯＶＡ喘息モデルにおける個々のマウスのＩｇＥの血清濃度を例示する。各マウスの血清ＩｇＥ濃度を黒塗りの円で示す。水平線は群の平均を示す。一方向ＡＮＯＶＡを用いて、群間の比較を行った。＊ｐ＜０．０５。
図１０は、実施例１４に記載するように、（ａ）実験１、（ｂ）実験２、（ｃ）実験３において、ＥＬＩＳＡによって決定した、ＯＶＡ喘息モデルにおける個々のマウスのＩｇＥの血清濃度を例示する。各マウスの血清ＩｇＥ濃度を黒塗りの円で示す。水平線は群の平均を示す。一方向ＡＮＯＶＡを用いて、群間の比較を行った。＊ｐ＜０．０５。
図１１は、実施例１４の実験３に記載するようなＯＶＡ喘息モデルにおけるマウス群由来の肺病歴スコアを示す。統計的比較のため、対応のないｔ検定を用いる、＊ｐ＜０．０００１。] 図１ 図１１ 図２ 図３ 図４ 図４ａ
[0017] １．ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト
ＩＬ−１７ＲＡは、ＩＬ−１７ＲＢと会合して、生物学的に活性である（すなわち、リガンドの結合によって活性化された際、シグナルを細胞に伝達し、細胞の生物学的活性の変化、例えばｍＲＮＡの誘導、サイトカインの分泌、細胞の形態または活性化状態の変化等を生じる）、ヘテロマー受容体複合体を形成する。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体は、細胞の細胞外膜上のヘテロマー受容体複合体として提示される、少なくともＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢタンパク質の会合（限定されるわけではないが、タンパク質−タンパク質相互作用など）と定義される。このヘテロマー受容体複合体は、最低でも、ＩＬ−２５シグナル伝達、すなわち、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化に必要である。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体は、さらに、さらなるタンパク質（すなわち「アクセサリータンパク質」）を含んでもよいことが理解される。例えば、Ａｃｔ−１として知られるシグナル伝達分子は、ＩＬ−１７Ａシグナル伝達カスケードの一部であり、そして最近の証拠によって、該分子は、ＩＬ−２５シグナル伝達にもまた関与しうることが示されている（Ｃｌａｕｄｉｏら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８２：１６１７， ２００９； Ｓｗａｉｄａｎｉら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８２：１６３１， ２００９）。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体活性化は、限定されるわけではないが、ＩＬ−２５（ＩＬ−１７Ｅ）などのＩＬ−１７リガンドファミリーメンバーの結合によって達成される。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体活性化には、限定されるわけではないが、細胞内シグナル伝達カスケード（単数または複数）の開始、ならびに遺伝子転写および翻訳などの下流事象が含まれる。]
[0018] 複数の態様は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体を形成する際のサブユニット（すなわちＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢおよび／またはアクセサリータンパク質）の会合を阻害する抗原結合タンパク質を含むアンタゴニスト、ならびにＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体またはそのサブユニットへのリガンド（すなわちＩＬ−２５）の結合を阻害するアンタゴニスト（すなわち抗原結合タンパク質）に関する。さらなる態様は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の１以上のサブユニットに結合し、そして複合体のサブユニットの会合、該複合体へのリガンドの結合、または該複合体の活性化を防止する、コンホメーション変化を生じる、アンタゴニスト（抗原結合タンパク質を含む）に関する。]
[0019] 「抗原結合タンパク質」は、本明細書において、同定されたターゲットタンパク質（例えば、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体のサブユニット、またはヘテロマー受容体複合体自体）に特異的に結合するタンパク質である。「特異的に結合する」は、抗原結合タンパク質が、別のタンパク質に対してより、同定されるターゲットタンパク質に対して、より高いアフィニティを有することを意味する。典型的には、「特異的に結合する」は、平衡解離定数が、＜１０−７〜１０−１１Ｍ、または＜１０−８〜＜１０−１０Ｍ、または＜１０−９〜＜１０−１０Ｍであることを意味する。]
[0020] 抗原結合タンパク質には、本明細書に多様に定義されるように、同定されたターゲットタンパク質に特異的に結合する抗体、またはその断片、ならびに同定されたターゲットタンパク質に特異的に結合するペプチドまたはポリペプチドが含まれる。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の形成を阻害するか、あるいは該複合体へのリガンドの結合またはそれによるシグナル伝達を阻害する、抗原結合タンパク質は、本明細書において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストと称される。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの態様は、したがって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の任意の部分に（すなわち複合体自体にまたはそのサブユニットに）結合し、そして受容体活性化を阻害しうる。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト属の亜属は、本明細書に多様に定義するような抗体、ならびにペプチドおよびポリペプチドを含む。]
[0021] 受容体を活性化することまたは受容体の活性化は、本明細書において、限定されるわけではないが、受容体：リガンド相互作用などの、膜に結合した受容体への分子の結合に反応した、１以上の細胞内シグナル伝達経路（単数または複数）および細胞内シグナルの伝達（すなわちシグナル伝達）の関与と定義される。シグナル伝達は、本明細書において、１つの物理的または化学的形式から別のものへの変換による、シグナルのリレー；例えば、細胞生物学において、細胞が細胞外シグナルを反応（サイトカイン分泌、細胞の増殖または活性化状態の変化など）に変換することによるプロセスである。]
[0022] 「阻害」は、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の活性の減少、例えば、ヘテロマー受容体複合体形成の減少、ヘテロマー受容体複合体（またはその少なくとも１つのサブユニット）へのリガンド（すなわちＩＬ−１７Ａ ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−２５）結合の減少、またはＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−２５などのリガンドに反応した生物学的活性（すなわちサイトカイン分泌刺激、細胞の数または活性化状態の変化、あるいは他の生物学的影響）の減少として測定可能である。１つの態様において、本発明のアンタゴニストは、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体活性を減少させ；別の態様において、本発明のアンタゴニストは、少なくとも３５％、４５％、５５％、６５％、７５％、８５％、９５％またはそれより多く、活性を阻害する。]
[0023] 限定されるわけではないが、本明細書に記載する免疫共沈降法などの当該技術分野に知られる任意の手段によって、ヘテロマー受容体複合体の形成阻害を測定してもよい。他の例には、フォルスター共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）分析、および当該技術分野に知られ、そしてリガンド／受容体相互作用を定量的にまたは定性的に分析するのに使用可能である他の方法が含まれる。また、ＦＡＣＳ、ＥＩＡ、ＲＩＡ、前述のアッセイ、ならびに本明細書記載のものおよびＵＳＳＮ１１／９０６，０９４に記載されるものを含む、２以上の分子の相互作用を評価するために当該技術分野に知られる方法によって、リガンド結合の阻害を測定することも可能である。]
[0024] さらに、限定されるわけではないが、遺伝子転写の上方制御（例えば、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、エオタキシン、ＭＣＰ−１、および／またはＩＬ−１７ＲＢｍＲＮＡのレベル増加）および／または遺伝子翻訳の上方制御、ならびに／あるいはＩＬ−５および／またはＩＬ−１３ならびにＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢを発現する任意の細胞から放出されることが当該技術分野に知られる任意の他の炎症促進性仲介因子を含む、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の活性化と関連する多様な因子の放出などの、生物学的に適切な読み取り値（単数または複数）によって測定されるようなＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体のＩＬ−２５活性化の喪失として、「阻害」を測定してもよい。さらなる生物学的に適切な読み取り値には、生物学的試料中の細胞の数および／または外観の変化（気管支肺胞洗浄液試料中の細胞性の増加、杯細胞過形成および／または肺組織試料中の血管／血管周囲の炎症）が含まれる。]
[0025] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの他の態様は、ＩＬ−１７ＲＡに結合する、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストに関する。１つの態様において、アンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体のサブユニットの会合を部分的に阻害するかまたは完全に阻害し、そしてそれによって、ヘテロマー受容体複合体の形成を防止する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体へのＩＬ−２５の結合を遮断する必要はない。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体への（またはそのサブユニットへの）ＩＬ−２５の結合を遮断してもよい。]
[0026] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストのさらなる態様は、ＩＬ−１７ＲＢに結合する、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストに関する。１つの態様において、アンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体のサブユニットの会合を部分的に阻害するかまたは完全に阻害し、そしてそれによって、ヘテロマー受容体複合体の形成を防止する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体へのＩＬ−２５の結合を遮断する必要はない。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体への（またはそのサブユニットへの）ＩＬ−２５の結合を遮断してもよい。]
[0027] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストのさらなる態様は、ヘテロマー受容体複合体に結合するものを含む、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に結合するＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストに関する。１つの態様において、アンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体のサブユニットの会合を部分的に阻害するかまたは完全に阻害し、そしてそれによって、ヘテロマー受容体複合体の形成を防止する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体へのＩＬ−２５の結合を遮断する必要はない。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体への（またはそのサブユニットへの）ＩＬ−２５の結合を遮断してもよい。]
[0028] 上記のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの多様な態様には、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはヘテロマー受容体複合体に結合し、そしてヘテロマー受容体複合体のサブユニットの会合を立体的に阻害するかまたは妨害し、それによってＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体形成を防止する、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが含まれる。ヘテロマー受容体複合体サブユニットの会合の立体的妨害の一例では、サブユニットと受容体複合体の他のサブユニットとの会合に必要な部位で、またはアンタゴニストの空間的配置がヘテロマー受容体複合体サブユニットの会合を防止する部位の十分に近くで、サブユニットへのアンタゴニストの結合が生じる。あるいは、上述のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの多様な態様には、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはヘテロマー受容体複合体に結合し、そしてヘテロマー受容体複合体のサブユニットの１以上においてコンホメーション改変を誘導し（または防止し）、それによって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の形成を阻害する、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが含まれる。ヘテロマー受容体複合体サブユニットの会合を防止するコンホメーション変化の一例では、サブユニットへのアンタゴニストの結合は、そのサブユニットと受容体複合体の他のサブユニットとの会合に必要な部位から遠位であってもよい部位で起こり、そして該サブユニットと他のサブユニットの会合を防止するかまたはサブユニットの会合に必要なコンホメーション変化を防止する、サブユニットのコンホメーション変化を引き起こす。同様に、上述のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの多様な態様には、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはヘテロマー受容体複合体に結合し、そしてコンホメーション改変を誘導して（または防止して）、シグナル伝達を阻害するかまたはヘテロマー受容体複合体によるシグナル伝達を立体的に妨害する、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが含まれる。]
[0029] 別の態様において、上述の多様なＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストには、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはヘテロマー受容体複合体に結合し、そしてヘテロマー受容体複合体（またはそのサブユニット）にコンホメーション改変を誘導し、そしてそれによって、ＩＬ−２５（または別のリガンド）のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体への結合を阻害する、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが含まれる。該態様には、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に結合し、そしてＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体へのリガンド（ＩＬ−２５など）の結合を立体的に妨害するかまたは阻害する、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストがさらに含まれる。本態様にやはり含まれるのは、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に結合し、そして受容体複合体のシグナル伝達経路を（部分的にまたは完全に）阻害し、それによって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体を通じたシグナル伝達を阻害するアンタゴニストである。]
[0030] さらなる別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、リガンド（すなわちＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２５など）に結合し、そしてＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体を通じたシグナル伝達を阻害する。こうしたアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の１つのサブユニットへの、または１つのこうしたサブユニットより多いサブユニットへの結合を阻害することによって、作用してもよい。したがって、例えば、アンタゴニストは、リガンドが第一の受容体サブユニットに結合するのを可能にするが、リガンドまたは第一の受容体サブユニットいずれかへの第二の受容体サブユニットの相互作用を防止してもよい。こうした阻害は、上述のように、例えば、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体を通じたシグナル伝達を（部分的にまたは完全に）阻害する方式での、結合の立体的妨害、コンホメーション改変の誘導等によって、生じてもよい。]
[0031] １．１ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト：抗体
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの態様は、本明細書に多様に定義するように、抗体、またはその断片を含む。したがって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストには、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ディアボディ、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書において、ときに、「抗体模倣体」と称される）、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体融合体（ときに、「抗体コンジュゲート」と称される）、ならびにこれらの断片が含まれる。]
[0032] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体はまた、ラクダ（ｃａｍｅｌｓ）およびラマ（ｌｌａｍａｓ）で見られるものなどの、２つの重鎖の二量体を含み、そして軽鎖をまったく含まない、単一ドメイン抗体も含んでもよい（例えば、Ｍｕｌｄｅｒｍａｎｓら， ２００１， Ｊ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ７４：２７７−３０２； Ｄｅｓｍｙｔｅｒら， ２００１， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６：２６２８５−２６２９０を参照されたい）。]
[0033] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、四量体またはその断片を含んでもよい。各四量体は、典型的には、ポリペプチド鎖の２つの同一の対で構成され、各対は、１つの「軽鎖」（典型的には約２５ｋＤａの分子量を有する）および１つの「重鎖」（典型的には約５０〜７０ｋＤａの分子量を有する）を有する。各鎖のアミノ末端部分には、抗原認識に主に関与する可変領域が含まれる。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を明示する。ヒト軽鎖は、カッパおよびラムダ軽鎖と分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロン鎖と分類され、そしてこれらは、抗体のアイソタイプを、それぞれ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥと定義する。ＩｇＧは、限定されるわけではないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む、いくつかのサブクラスを有する。ＩｇＭサブクラスには、限定されるわけではないが、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２が含まれる。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体には、こうしたアイソタイプすべてが含まれる。例示的な目的のため、抗体断片には、限定されるわけではないが、Ｆ（ａｂ）、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、および一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃｆｖ）、ならびに一本鎖抗体が含まれる。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、前述の例のいずれを含んでもよい。]
[0034] 抗体の構造は当該技術分野に周知であり、そしてここで繰り返す必要はないが、例として、重鎖および軽鎖の可変領域は、典型的には、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる、３つの超可変領域によって連結された比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を示す。ＣＤＲは、抗体（または本明細書に概略するような抗原結合タンパク質）の超可変領域であり、抗原認識および結合に関与する。各対の２つの鎖由来のＣＤＲは、フレームワーク領域によって並列され、特定のエピトープに結合することが可能になる。Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖および重鎖はどちらも、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。いくつかの態様において、各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔの定義にしたがってもよい。Ｃｈｏｔｈｉａら， １９８７， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１−９１７； Ｃｈｏｔｈｉａら， １９８９， Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８−８８３を参照されたい。]
[0035] 「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、本明細書において、抗原結合のための主な表面接触点を構成する、結合タンパク質領域を指す。本発明の結合タンパク質は、６つのＣＤＲ、例えば１つの重鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）、１つの重鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）、１つの重鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）、１つの軽鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）、１つの軽鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）、１つの軽鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を有してもよい。ＣＤＲＨ１は、典型的には、約５〜約７アミノ酸を含み、ＣＤＲＨ２は、典型的には、約１６〜約１９アミノ酸を含み、そしてＣＤＲＨ３は、典型的には、約３〜約２５アミノ酸を含む。ＣＤＲＬ１は、典型的には、約１０〜約１７アミノ酸を含み、ＣＤＲＬ２は、典型的には、約７アミノ酸を含み、そしてＣＤＲＬ３は、典型的には、約７〜約１０アミノ酸を含む。]
[0036] 最低限、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に特異的に結合する、軽鎖または重鎖可変領域のすべてまたは一部、あるいは軽鎖および重鎖可変領域両方のすべてまたは一部を含む。可変領域の断片（すなわち「一部」）の例は、ＣＤＲを含む。言い換えると、最低限、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、可変領域の少なくとも１つのＣＤＲを含み、ここでＣＤＲは、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に特異的に結合する。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、少なくとも２つ、または少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、または少なくとも６つすべての、可変領域（単数または複数）のＣＤＲを含み、ここでＣＤＲの少なくとも１つは、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に特異的に結合する。ＣＤＲは、重鎖または軽鎖由来であってもよいし、そして各鎖内の３つのＣＤＲの任意の１つであってもよく、すなわちＣＤＲは、各々、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３から独立に選択される。]
[0037] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体の態様は、有用なＣＤＲ（単数または複数）を移植する足場構造を含んでもよい。いくつかの態様には、ヒト化抗体のためのヒト足場構成要素が含まれる。１つの態様において、足場構造は伝統的な四量体抗体構造である。したがって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体の態様には、重鎖または軽鎖を構成する、フレームワーク、ＪおよびＤ領域、定常領域等のさらなる構成要素が含まれてもよい。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体の態様は、Ｆｃ変異体と称される、修飾Ｆｃドメインを有する抗体を含んでもよい。「Ｆｃ変異体」は、天然Ｆｃから修飾されているが、なおサルベージ受容体ＦｃＲｎの結合部位を含む分子または配列を指す。「Ｆｃ変異体」の他の例には、非ヒト天然Ｆｃからヒト化されている分子または配列が含まれる。さらに、天然Ｆｃは、本発明の融合分子に必要でない構造的特徴または生物学的活性を提供するため、除去されてもよい部位を含む。したがって、用語「Ｆｃ変異体」は、（１）ジスルフィド結合形成、（２）選択される宿主細胞との不適合、（３）選択される宿主細胞における発現に際してのＮ末端不均一性、（４）グリコシル化、（５）補体との相互作用、（６）サルベージ受容体以外のＦｃ受容体への結合、または（７）抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）に影響を及ぼすか、または関与する、１以上の天然Ｆｃ部位または残基を欠く分子または配列を含む。]
[0038] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体の態様は、ヒト・モノクローナル抗体を含む。限定されるわけではないが、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅＴＭ技術（例えば、米国特許第６，１１４，５９８号；第６，１６２，９６３号；第６，８３３，２６８号；第７，０４９，４２６号；第７，０６４，２４４号； Ｇｒｅｅｎら， １９９４， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３−２１； Ｍｅｎｄｅｚら， １９９７， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６−１５６； ＧｒｅｅｎおよびＪａｋｏｂｏｖｉｔｉｓ， １９９８， Ｊ． Ｅｘ． Ｍｅｄ． １８８：４８３−４９５を参照されたい）などの、当該技術分野に知られる任意の方法を用いて、ヒトＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に対して向けられるヒト・モノクローナル抗体を作製してもよい。完全ヒト抗体を作製する他の例には、ＵｌｔｉＭａｂヒト抗体発展系ＴＭおよびＴｒａｎｓ−Ｐｈａｇｅ技術ＴＭ（Ｍｅｄａｒｅｘ社、ニュージャージー州プリンストン）、ファージ・ディスプレイ技術、リボソーム−ディスプレイ技術（例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国ケンブリッジ）、ならびに当該技術分野に知られる任意の他の方法が含まれる。]
[0039] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体の特定の態様は、キメラおよびヒト化抗体、またはその断片を含む。一般的に、キメラ抗体およびヒト化抗体はどちらも、１より多い種由来の領域を合わせた抗体を指す。例えば、キメラ抗体は、伝統的に、非ヒト種由来の可変領域（単数または複数）およびヒト由来の定常領域（単数または複数）を含む。ヒト化抗体は、一般的に、可変ドメインフレームワーク領域を、ヒト抗体で見られる配列と交換した非ヒト抗体を指す。一般的に、ヒト化抗体において、ＣＤＲを除く抗体全体は、ヒト起源のポリヌクレオチドにコードされるか、またはＣＤＲ内以外、こうした抗体と同一である。いくつかまたはすべてが非ヒト生物に由来する核酸にコードされるＣＤＲを、ヒト抗体可変領域のベータシート・フレームワーク内に移植して抗体を生成し、その特異性は移植されたＣＤＲによって決定される。こうした抗体の生成は、当該技術分野に周知である（例えば、Ｊｏｎｅｓ， １９８６， Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５； Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら， １９８８， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４−１５３６を参照されたい）。ヒト化抗体はまた、遺伝子操作された免疫系を持つマウスを用いて、あるいは当該技術分野に知られる任意の他の方法または技術によっても生成可能である（例えば、Ｒｏｑｕｅら， ２００４， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｐｒｏｇ． ２０：６３９−６５４を参照されたい）。いくつかの態様において、ＣＤＲはヒトであり、そしてしたがって、これに関連して、ヒト化およびキメラ抗体の両方には、いくつかの非ヒトＣＤＲが含まれてもよく；例えば、ＣＤＲＨ３およびＣＤＲＬ３領域を含み、他のＣＤＲ領域の１以上が異なる種の起源を持つ、ヒト化抗体を生成してもよい。]
[0040] １つの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、多重特異性抗体を含む。これらは、２つの（またはそれより多い）異なる抗原に結合する抗体である。当該技術分野に知られる二重特異性抗体の例は、「ディアボディ」である。ディアボディは、当該技術分野に知られる多様な方法で、製造可能であり、例えば化学的に調製してもよいし、またはハイブリッド・ハイブリドーマに由来してもよい（ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＷｉｎｔｅｒ， １９９３， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ４：４４６−４４９）。多重特異性ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体の特定の態様は、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢの両方に結合する能力を有する抗体である。]
[0041] 別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体はミニボディを含む。ミニボディは、ＣＨ３ドメインに連結された一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ；以下に記載）を含む、最小化抗体様タンパク質である（例えば、Ｈｕら， １９９６， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５６：３０５５−３０６１を参照されたい）。]
[0042] 別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、ドメイン抗体を含み；ドメイン抗体は、例えば、米国特許第６，２４８，５１６号に記載されるものである。ドメイン抗体（ｄＡｂ）は、ヒト抗体の重鎖（ＶＨ）または軽鎖（ＶＬ）のいずれかの可変領域に対応する、抗体の機能的結合ドメインである。ｄＡｂは、およそ１３ｋＤａ、または完全抗体のサイズの１０分の１未満の分子量を有する。ｄＡｂは、細菌、酵母、および哺乳動物細胞系を含む、多様な宿主においてよく発現される。さらに、ｄＡｂは非常に安定であり、そして凍結乾燥または熱変性などの厳しい条件にさらされた後であってさえ、活性を保持する。例えば、米国特許６，２９１，１５８； ６，５８２，９１５； ６，５９３，０８１； ６，１７２，１９７；米国第２００４／０１１０９４１号；欧州特許０３６８６８４；米国特許６，６９６，２４５、ＷＯ０４／０５８８２１、ＷＯ０４／００３０１９およびＷＯ０３／００２６０９を参照されたい。]
[0043] 先に言及したように、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、抗体断片、すなわちＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方への結合特異性を保持する、本明細書に言及する任意の抗体の断片を含んでもよい。特異的抗体断片には、限定されるわけではないが、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなるＦａｂ断片、（ｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｉｉ）一本鎖抗体のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｉｖ）一本鎖可変領域からなるｄＡｂ断片（例えば、Ｗａｒｄら， １９８９， Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４−５４６を参照されたい）、（ｖ）単離ＣＤＲ領域、（ｖｉ）２つの連結されたＦａｂ断片を含む二価断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｖｉｉ）ＶＨドメインおよびＶＬドメインが抗原結合部位を形成するように会合することを可能にするペプチドリンカーによって、２つのドメインが連結される、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄら， １９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６； Ｈｕｓｔｏｎら， １９８８， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８５：５８７９−５８８３を参照されたい）、（ｖｉｉｉ）二重特異性一本鎖Ｆｖ二量体、および（ｉｘ）「ディアボディ」または「トリアボディ」、遺伝子融合によって構築される多価または多重特異性断片（例えば、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら， ２０００， ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ． ３２６：４６１−４７９； ＷＯ９４／１３８０４； Ｈｏｌｌｉｇｅｒら， １９９３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９０：６４４４−６４４８を参照されたい）が含まれる。抗体断片を修飾してもよい。例えば、ＶＨおよびＶＬドメインを連結するジスルフィド架橋を取り込むことによって、分子を安定化してもよい（例えば、Ｒｅｉｔｅｒら， １９９６， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． １４：１２３９−１２４５を参照されたい）。やはり本明細書に概略するように、これらの断片の非ＣＤＲ構成要素は、好ましくは、ヒト配列である。]
[0044] さらなる態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、抗体融合タンパク質（本明細書において、ときに、「抗体コンジュゲート」と称される）を含む。コンジュゲート・パートナーは、タンパク質性または非タンパク質性であってもよく；後者は、一般的に、抗原結合タンパク質上（抗原結合タンパク質の共有修飾に関する考察を参照されたい）およびコンジュゲートパートナー上の官能基を用いて生成される。例えば、リンカーが当該技術分野に知られ；例えば、ホモまたはヘテロ二重官能性リンカーもまた周知である（例えば、本明細書に援用される、１９９４ Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社カタログ、架橋剤に関する技術セクション、１５５−２００ページを参照されたい）。適切なコンジュゲートには、限定されるわけではないが、以下に記載するような標識、薬剤、および限定されるわけではないが、細胞傷害性薬剤（例えば化学療法剤）または毒素またはこうした毒素の活性断片を含む、細胞傷害剤が含まれる。適切な毒素および対応する断片には、ジフテリアＡ鎖、内毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、クルシン、クロチン、フェノマイシン、エノマイシン等が含まれる。細胞傷害剤には、また、放射性同位体を抗原結合タンパク質にコンジュゲート化するか、または抗原結合タンパク質に共有結合されているキレート剤に放射性核種を結合させることによって作製される放射性化学薬品も含まれる。さらなる態様は、カリケアマイシン、アウリスタチン、ゲルダナマイシンおよびメイタイシンを利用する。]
[0045] １つの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、ときに「合成抗体」と称される、抗体類似体を含む。例えば、多様な代替タンパク質足場または人工的足場に、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体由来のＣＤＲを移植してもよい。こうした足場には、限定されるわけではないが、結合タンパク質の三次元構造を安定化させるために導入される突然変異、ならびに例えば生体適合性ポリマーからなる完全合成足場が含まれる。例えば、Ｋｏｒｎｄｏｒｆｅｒら， ２００３， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， 第５３巻， 第１号：１２１−１２９； Ｒｏｑｕｅら， ２００４， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｐｒｏｇ． ２０：６３９−６５４を参照されたい。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト抗体は、ペプチド抗体模倣体、または「ＰＡＭ」、ならびに足場としてフィブロネクチン構成要素を利用する抗体模倣体を含んでもよい。]
[0046] １．２ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト：ペプチド／ポリペプチド
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの態様は、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に特異的に結合し、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−２５の活性を阻害する、ペプチドおよびポリペプチドの形のタンパク質を含む。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体のサブユニットの会合を阻害し；受容体サブユニットのコンホメーション変化を誘導し（または防止し）、それによってこれらの相互作用を阻害し；ヘテロマー受容体複合体（またはそのサブユニット）へのリガンド（すなわちＩＬ−２５）の結合を阻害するか、またはヘテロマー受容体複合体（またはそのサブユニット）のコンホメーション変化を誘導して、該複合体へのリガンドの結合を阻害する。]
[0047] 複数の態様には、組換えＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが含まれる。「組換えタンパク質」は、組換え技術を用いて、すなわち当該技術分野に知られる方法を用いた組換え核酸の発現を通じて作製されるタンパク質である。]
[0048] 「ペプチド」は、本明細書において、１〜１００アミノ酸の分子を指す。ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＢ、またはＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ両方に結合し、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体を形成する際のＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢの会合を阻害するかまたはＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体シグナル伝達を阻害する、例示的なペプチドは、ランダム化ライブラリーから生じるものを含んでもよい。例えば、完全ランダム配列由来のペプチド配列（例えばファージ・ディスプレイ法またはＲＮＡ−ペプチドスクリーニングによって選択されるもの）、および天然存在分子の１以上の残基が、天然存在分子において、その位には現れないアミノ酸残基によって置換されている配列。ペプチド配列を同定するための例示的な方法には、ファージ・ディスプレイ、大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）ディスプレイ、リボソーム・ディスプレイ、ＲＮＡ−ペプチドスクリーニング、化学的スクリーニング等が含まれる。]
[0049] 「タンパク質」によって、本明細書において、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチドおよびペプチドを含む、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を意味する。いくつかの態様において、２以上の共有結合アミノ酸は、ペプチド結合によって結合する。例えば、以下に概略するように、発現系および宿主細胞を用いて、タンパク質が組換え的に作製される場合、タンパク質は、天然存在アミノ酸およびペプチド結合で構成されてもよい。あるいは、いくつかの態様において（例えば、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ会合を阻害する能力に関して、タンパク質性候補剤をスクリーニングする場合）、タンパク質には、プロテアーゼまたは他の生理学的および／または保存条件に耐性でありうる、合成アミノ酸（例えば、ホモフェニルアラニン、シトルリン、オルニチン、およびノルロイシン）、またはペプチド模倣体構造、すなわちペプトイドなどの「ペプチドまたはタンパク質類似体」が含まれてもよい（例えば、本明細書に援用される、Ｓｉｍｏｎら， １９９２， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９：９３６７を参照されたい）。特に、当該技術分野に周知の慣用法によって、タンパク質をｉｎ ｖｉｔｒｏで合成する場合、こうした合成アミノ酸を取り込んでもよい。さらに、ペプチド模倣体、合成および天然存在残基／構造の任意の組み合わせが使用可能である。「アミノ酸」にはまた、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのイミノ酸残基も含まれる。アミノ酸「Ｒ基」または「側鎖」は、（Ｌ）または（Ｓ）立体配置のいずれであってもよい。特定の態様において、アミノ酸は、（Ｌ）または（Ｓ）立体配置にある。]
[0050] アンタゴニスト性タンパク質の一例は、可溶性ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体である。こうした可溶性ヘテロマー受容体を調製する方法が当該技術分野に知られ、そして例えば、本明細書に援用される、米国特許第６，５８９，７６４号、２００３年７月８日発行に記載される。ＩＬ−１７Ａ−ＩＬ−１７Ｂ受容体複合体には、同じ細胞中で同時発現されるタンパク質としての、または（例えば任意の適切な手段による共有結合を介して、例えば架橋試薬またはポリペプチドリンカーを介して）互いに連結している受容体サブユニットとしての、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢ（および／またはさらなるサブユニット）が含まれる。１つの態様において、ヘテロマー受容体は、抗体分子の部分、例えばＦｃ領域と各受容体構成要素の融合タンパク質から形成される。あるいは、ビオチンとアビジンのものなどの非共有相互作用を通じて、ヘテロマーＩＬ−１７Ａ−ＩＬ−１７Ｂ受容体を形成してもよい。]
[0051] ２．０ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト
上述のように、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストには、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢ抗原結合タンパク質が含まれ、これには、限定されるわけではないが、抗体、ペプチド、およびポリペプチド、ならびに他のアンタゴニスト（他のポリペプチドまたはタンパク質が含まれる）が含まれる。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト（例えばＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢ抗原結合タンパク質）の別の態様は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの共有結合修飾を含む。こうした修飾を翻訳後に行ってもよい。例えば、アンタゴニストの特定のアミノ酸残基を、選択した側鎖あるいはＮまたはＣ末端残基と反応させることが可能な有機誘導体化剤と反応させることによって、いくつかのタイプのＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの共有結合修飾を分子内に導入する。以下は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストへのこうした修飾の例に相当する。]
[0052] システイニル残基は、最も一般的には、α−ハロアセテート（および対応するアミン）、例えばクロロ酢酸またはクロロアセトアミドと反応して、カルボキシメチルまたはカルボキシアミドメチル誘導体を生じる。システイニル残基はまた、ブロモトリフルオロアセトン、α−ブロモ−β−（５−イミドゾイル）プロピオン酸、リン酸クロロアセチル、Ｎ−アルキルマレイミド、３−ニトロ−２−ピリジルジスルフィド、メチル２−ピリジルジスルフィド、ｐ−クロロ第二水銀安息香酸、２−クロロメルクリ−４−ニトロフェノール、またはクロロ−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾールとの反応によっても誘導体化される。ヒスチジル残基は、ｐＨ５．５〜７．０のジエチルピロカーボネートとの反応によって誘導体化され、これはこの剤がヒスチジル側鎖に比較的特異的であるためである。パラ−ブロモフェナシルブロミドもまた有用であり；反応は、好ましくは、ｐＨ６．０の０．１Ｍカコジル酸ナトリウム中で行われる。リジニルおよびアミノ末端残基は、コハク酸または他のカルボン酸無水物と反応する。これらの剤を用いた誘導体化は、リジニル残基の電荷を逆転させる効果を有する。アルファ−アミノ含有残基を誘導体化させるのに適した他の試薬には、ピコリンイミド酸メチルなどのイミドエステル；リン酸ピリドキサル；ピリドキサル；クロロ水素化ホウ素；トリニトロベンゼンスルホン酸；Ｏ−メチルイソ尿素；２，４−ペンタンジオン；およびグリオキシレートとのトランスアミナーゼ触媒反応が含まれる。アルギニル残基は、１つまたはいくつかの慣用的試薬との反応によって修飾され、それらの中には、フェニルグリオキサル、２，３−ブタンジオン、１，２−シクロヘキサンジオン、およびニンヒドリンがある。アルギニン残基の誘導体化では、反応がアルカリ条件において行われる必要があり、これは、グアニジン官能基のｐＫａが高いためである。さらに、これらの試薬を、リジンの基ならびにアルギニン・イプシロン−アミノ基と反応させてもよい。]
[0053] チロシル残基の特異的修飾を行ってもよく、芳香族ジアゾニウム化合物またはテトラニトロメタンとの反応によって、チロシル残基内にスペクトル標識を導入することが特に興味深い。最も一般的には、Ｎ−アセチルイミジゾールおよびテトラニトロメタンを用いて、それぞれ、Ｏ−アセチルチロシル種および３−ニトロ誘導体を形成する。１２５Ｉまたは１３１Ｉを用いてチロシル残基をヨウ素化して、ＩＬ−１７ＲＡｄｉｏイムノアッセイで使用するための標識タンパク質を調製するが、上述のクロラミンＴ法が適切である。カルボジイミド（Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−−Ｒ’）、式中、ＲおよびＲ’は、場合によって異なるアルキル基である、例えば１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニル−４−エチル）カルボジイミドまたは１−エチル−３−（４−アゾニア−４，４−ジメチルペンチル）カルボジイミドとの反応によって、カルボキシル側鎖（アスパルチルまたはグルタミル）を選択的に修飾する。さらに、アンモニウムイオンとの反応によって、アスパルチルおよびグルタミル残基をアスパラギニルおよびグルタミニル残基に変換する。]
[0054] 二重官能性剤を用いた誘導体化は、多様な方法で使用するために、水不溶性支持体マトリックスまたは表面にＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを架橋するのに有用である。一般的に用いられる架橋剤には、例えば、１，１−ビス（ジアゾアセチル）−２−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば、４−アジドサリチル酸とのエステル、３，３’−ジチオビス（スクシニミジルプロピオネート）などのジスクシニミジルエステルを含むホモ二重官能性イミドエステル、およびビス−Ｎ−マレイミド−１，８−オクタンなどの二重官能性マレイミドが含まれる。メチル−３−［（ｐ−アジドフェニル）ジチオ］プロピオイミデートなどの誘導体化剤は、光の存在下で架橋を形成可能な、光活性化可能中間体を生じる。あるいは、反応性水不溶性マトリックス、例えば臭化シアン活性化炭水化物、ならびに米国特許第３，９６９，２８７号；第３，６９１，０１６号；第４，１９５，１２８号；第４，２４７，６４２号；第４，２２９，５３７号；および第４，３３０，４４０号に記載される反応性基質をタンパク質固定に使用する。]
[0055] グルタミニルおよびアスパラギニル残基は、しばしば、脱アミド化されて、それぞれ、対応するグルタミルおよびアスパルチル残基になる。あるいは、これらの残基を、穏やかに酸性である条件下で脱アミド化する。これらの残基のいずれの型も、本発明の範囲内に属する。他の修飾には、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリルまたはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、およびヒスチジン側鎖のアルファ−アミノ基のメチル化（Ｔ． Ｅ． Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ｐｐ．７９−８６［１９８３］）、Ｎ末端アミンのアセチル化、および任意のＣ末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。]
[0056] 本発明の範囲内に含まれるＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの共有修飾の別のタイプは、タンパク質のグリコシル化パターンの改変を含む。当該技術分野に知られるように、グリコシル化パターンは、タンパク質の配列（例えば、以下に論じる、特定のグリコシル化アミノ酸残基の存在または非存在）、あるいはタンパク質が産生される宿主細胞または生物の両方に応じうる。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、Ｎ連結またはＯ連結いずれかである。Ｎ連結は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を指す。３ペプチド配列、アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−スレオニン、式中、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である、は、アスパラギン側鎖に炭水化物部分が酵素によって付着するための認識配列である。したがって、これらの３ペプチド配列のいずれかがポリペプチド中に存在すると、潜在的なグリコシル部位が生成される。Ｏ連結グリコシル化は、糖、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの付着を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンもまた使用可能である。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストへのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列が、１以上の上述の３ペプチド配列を含有するように、アミノ酸配列を改変することによって、好適に達成される（Ｎ連結グリコシル化部位に関して）。改変はまた、出発配列に１以上のセリンまたはスレオニン残基を付加するか、またはこれらによって置換することによって、作製可能である（Ｏ連結グリコシル化部位に関して）。容易にするため、抗原結合タンパク質アミノ酸配列は、好ましくは、ＤＮＡレベルでの変化を通じて、特に、所望のアミノ酸に翻訳されるであろうコドンが生成されるように、あらかじめ選択された塩基で、ターゲットポリペプチドをコードするＤＮＡを突然変異させることによって、改変される。]
[0057] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト上の炭水化物部分の数を増加させる別の手段は、タンパク質へのグリコシドの化学的または酵素的カップリングによる。これらの方法は、これらが、ＮおよびＯ連結グリコシル化のためのグリコシル化能を有する宿主細胞においてタンパク質を産生する必要がない点で好適である。用いるカップリング様式に応じて、糖（単数または複数）を、（ａ）アルギニンおよびヒスチジン、（ｂ）未結合（ｆｒｅｅ）カルボキシル基、（ｃ）システインのものなどの、未結合スルフィドリル基、（ｄ）セリン、スレオニン、またはヒドロキシプロリンのものなどの、未結合ヒドロキシル基、（ｅ）フェニルアラニン、チロシン、またはトリプトファンのものなどの、芳香族残基、あるいは（ｆ）グルタミンのアミド基に付着させてもよい。これらの方法は、１９８７年９月１１日公表のＷＯ ８７／０５３３０、ならびにＡｐｌｉｎおよびＷｒｉｓｔｏｎ， １９８１，ＣＲＣＣｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ｐｐ． ２５９−３０６に記載される。]
[0058] 出発ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト上に存在する炭水化物部分の除去を化学的または酵素的に達成してもよい。化学的脱グリコシル化は、化合物トリフルオロメタンスルホン酸または同等の化合物へのタンパク質の曝露を必要とする。この処理は、連結糖（Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミン）を除く、大部分のまたはすべての糖の切断を生じる一方、ポリペプチドを損なわれないままにする。化学的脱グリコシル化は、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎら， １９８７， Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ２５９：５２およびＥｄｇｅら， １９８１， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１８：１３１によって記載される。Ｔｈｏｔａｋｕｒａら， １９８７， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １３８：３５０に記載されるように、多様なエンドおよびエキソグリコシダーゼの使用によって、ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断を達成してもよい。潜在的なグリコシル化部位でのグリコシル化は、Ｄｕｓｋｉｎら， １９８２， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５７：３１０５に記載されるように、化合物ツニカマイシンの使用によって防止されうる。ツニカマイシンは、タンパク質−Ｎ−グリコシド連結の形成を遮断する。]
[0059] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの別のタイプの共有結合修飾は、限定されるわけではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルキレンなどの多様なポリオールを含む多様な非タンパク質性ポリマーに、抗原結合タンパク質を、米国特許第４，６４０，８３５号；第４，４９６，６８９号；第４，３０１，１４４号；第４，６７０，４１７号；第４，７９１，１９２号または第４，１７９，３３７号に示される方式で、連結することを含む。さらに、当該技術分野に知られるように、抗原結合タンパク質内の多様な位で、アミノ酸置換を行って、ＰＥＧなどのポリマーの付加を促進してもよい。]
[0060] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの共有結合修飾は、本発明の範囲内に含まれ、そして常にではないが、一般的に、翻訳後に行われる。例えば、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの特定のアミノ酸残基を、選択される側鎖あるいはＮまたはＣ末端残基と反応可能な有機誘導体化剤と反応させることによって、いくつかのタイプのＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの共有結合修飾を分子に導入する。]
[0061] いくつかの態様において、本発明の抗原結合タンパク質の共有結合修飾は、１以上の標識の添加を含む。一般的に、標識は、検出されるべきアッセイに応じて、多様なクラスに属する：ａ）放射性であってもまたは重同位体であってもよい、同位体標識；ｂ）磁気標識（例えば磁気粒子）；ｃ）レドックス活性部分；ｄ）光学色素；酵素基（例えば西洋ワサビ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ）・ペルオキシダーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；ｅ）ビオチン化された基；およびｆ）二次レポーター（例えばロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ等）によって認識される、あらかじめ決定されたポリペプチド・エピトープ。いくつかの態様において、多様な長さのスペーサー・アームを介して、抗原結合タンパク質に標識基をカップリングさせて、潜在的な立体障害を減少させる。タンパク質を標識するための多様な方法が当該技術分野に知られ、そして本発明を実行する際に使用可能である。]
[0062] 特定の標識には、限定されるわけではないが、発色団、リン光体および蛍光体を含む光学色素が含まれ、多くの例で、後者が特異的である。蛍光体は、「小分子」蛍光体またはタンパク質性蛍光体のいずれであってもよい。「蛍光標識」は、生得的な蛍光特性を介して検出されうる任意の分子を意味する。適切な蛍光標識には、限定されるわけではないが、フルオレセイン、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリスロシン、クマリン、メチル−クマリン、ピレン、マラカイトグリーン、スチルベン、ルシファーイエロー、カスケードブルーＪ、テキサスレッド、ＩＡＥＤＡＮＳ、ＥＤＡＮＳ、ＢＯＤＩＰＹＦＬ、ＬＣレッド６４０、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、ＬＣレッド７０５、オレゴングリーン、Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）、カスケードブルー、カスケードイエローおよびＲ−フィコエリトリン（ＰＥ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州ユージーン）、ＦＩＴＣ、ローダミン、およびテキサスレッド（Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州ロックフォード）、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ペンシルバニア州ピッツバーグ）が含まれる。蛍光体を含む適切な光学色素は、本明細書に完全に援用される、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｐ． ＨａｕｇｌａｎｄによるＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋに記載される。]
[0063] 適切なタンパク質性蛍光標識にはまた、限定されるわけではないが、レニラ属（Ｒｅｎｉｌｌａ）、プティロサルクス属（Ｐｔｉｌｏｓａｒｃｕｓ）、またはエクオレラ属（Ａｅｑｕｏｒｅａ）種のＧＦＰを含む緑色蛍光タンパク質（Ｃｈａｌｆｉｅら， １９９４， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６３：８０２−８０５）、ＥＧＦＰ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．， Ｉｎｃ．、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号Ｕ５５７６２）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．， １８０１ ｄｅ Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ Ｂｌｖｄ． Ｗｅｓｔ， ８ｔｈ Ｆｌｏｏｒ， Ｍｏｎｔｒｅａｌ， Ｑｕｅｂｅｃ， Ｃａｎａｄａ Ｈ３Ｈ １Ｊ９； Ｓｔａｕｂｅｒ， １９９８， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２４：４６２−４７１； Ｈｅｉｍら， １９９６， Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． ６：１７８−１８２）、増進黄色蛍光タンパク質（ＥＹＦＰ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．， Ｉｎｃ．）、ルシフェラーゼ（Ｉｃｈｉｋｉら， １９９３， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５０：５４０８−５４１７）、βガラクトシダーゼ（Ｎｏｌａｎら， １９８８， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８５：２６０３−２６０７）およびレニラ属（ＷＯ９２／１５６７３、ＷＯ９５／０７４６３、ＷＯ９８／１４６０５、ＷＯ９８／２６２７７、ＷＯ９９／４９０１９、米国特許第５２９２６５８号、第５４１８１５５号、第５６８３８８８号、第５７４１６６８号、第５７７７０７９号、第５８０４３８７号、第５８７４３０４号、第５８７６９９５号、第５９２５５５８号）も含まれる。上記に引用する参考文献はすべて本明細書に援用される。]
[0064] 抗原結合タンパク質の上述の修飾はすべて、任意の他のタンパク質性ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト、例えばヘテロマーＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢ複合体、あるいは本明細書に記載するようなポリペプチドまたはペプチドアンタゴニストに行ってもよい。]
[0065] ３．０使用法
本発明は、例えば診断目的のための、または治療目的のための、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用を含む、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用法も提供する。治療のためのＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用は、一般的に、治療を与える疾患または状態の徴候および／または症状の減少または軽減のためであることが理解される。本発明は、本明細書に記載する多様な状態および疾患の治療のための薬剤の調製または製造に使用可能な、本明細書全体に記載されるような、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを提供する。さらに、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの有効量および本明細書に記載するような１以上のさらなる活性剤の療法的有効量を、記載する治療に有用な薬剤の調製または製造に用いてもよい。いくつかの態様には、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを含む部分のキットが含まれ；場合によって、こうしたキットには、治療が必要な被験体に、別個に、同時に、または続いて投与するため、少なくとも１つのさらなる活性成分が含まれてもよい。]
[0066] さらなる態様には、本明細書に記載する１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを用いて、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢを発現している細胞において、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化を阻害する方法が含まれる。例えば、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢを発現している細胞において、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化を阻害する方法は、前記細胞をＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストに曝露する工程を含み、ここでＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の少なくとも１つのサブユニットまたは構成要素に結合し、そしてヘテロマー受容体複合体の別のサブユニットまたは構成要素とのその会合を部分的に阻害するかまたは完全に阻害して（立体的妨害またはコンホメーション変化のいずれかを介して）、それによって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体形成を防止する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１つのサブユニットに結合する。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１より多いサブユニットに結合するか、またはヘテロマー受容体複合体自体に結合する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化を阻害するために、ヘテロマー受容体複合体の１以上の構成要素へのリガンド（ＩＬ−２５など）の結合を阻害する必要がない。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢへのリガンド（すなわちＩＬ−２５）の結合を阻害し、そしてＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化を阻害する。さらなる態様は、前記ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが、本明細書に定義するような抗原結合タンパク質である方法を含み；場合によって、抗原結合タンパク質は薬学的組成物の形である。]
[0067] さらなる態様には、本明細書記載の１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを用いて、ｉｎ ｖｉｖｏで、少なくともＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢを発現している細胞において、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化を阻害する方法が含まれる。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢを発現している細胞において、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化を阻害する方法は、前記細胞をＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストに曝露する工程を含み、ここでＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の少なくとも１つのサブユニットまたは構成要素に結合し、そしてヘテロマー受容体複合体の別のサブユニットまたは構成要素とのその会合を部分的に阻害するかまたは完全に阻害して（立体的妨害またはコンホメーション変化のいずれかを介して）、それによって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体活性化を阻害する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１つのサブユニットに結合する。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１より多いサブユニットに結合するか、またはヘテロマー受容体複合体自体に結合する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化を阻害するために、ヘテロマー受容体複合体の１以上の構成要素へのリガンド（ＩＬ−２５など）の結合を遮断する必要がない。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢへのリガンド（すなわちＩＬ−２５）の結合を阻害し、そしてＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢ活性化を阻害する。さらなる態様は、前記ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが、本明細書に定義するような抗原結合タンパク質である方法を含み；場合によって、抗原結合タンパク質は薬学的組成物の形である。]
[0068] さらなる態様には、本明細書記載の１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを用いて、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体を発現している細胞において、該複合体活性化後に放出される炎症促進性仲介因子を減少させる方法が含まれる。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体を発現している細胞において、該複合体活性化後に放出される炎症促進性仲介因子を減少させる方法は、前記細胞をＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストに曝露する工程を含み、ここでＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の少なくとも１つのサブユニットまたは構成要素に結合し、そしてＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の形成または活性化を部分的に阻害するかまたは完全に阻害して（立体的妨害またはコンホメーション変化のいずれかを介して）、それによって、炎症促進性仲介因子の放出を減少させる。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１つのサブユニットに結合する。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１より多いサブユニットに結合するか、またはヘテロマー受容体複合体自体に結合する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、炎症促進性仲介因子の放出を減少させるために、ヘテロマー受容体複合体の１以上の構成要素へのリガンド（ＩＬ−２５など）の結合を阻害する必要がない。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢへのリガンド（すなわちＩＬ−２５）の結合を阻害し、そして炎症促進性仲介因子の放出を減少させる。さらなる態様は、前記ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが、本明細書に定義するような抗原結合タンパク質である方法を含み；場合によって、抗原結合タンパク質は薬学的組成物の形である。]
[0069] さらなる態様は、炎症促進性仲介因子が以下の少なくとも１つである、上述のような方法を含む：ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＲＡＮＫ−Ｌ、ＬＩＦ、ＰＧＥ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＧＲＯα、ＮＯ、エオタキシン、ＭＣＰ−１、およびＩＬ−１７ＲＢ、ならびにＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢの活性化を通じて、任意の細胞から放出されることが当該技術分野で知られる任意の他の炎症促進性仲介因子。]
[0070] さらなる態様には、限定されるわけではないが、炎症および自己免疫障害などのＩＬ−１７ファミリーメンバーが関連する障害を、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストで治療する方法が含まれる。]
[0071] さらなる態様には、本明細書記載の１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを投与することによって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の活性化を部分的にまたは完全に遮断する、炎症を治療する方法が含まれる。例えば、必要な患者において炎症を治療する方法は、前記患者にＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを投与する工程を含み、ここでＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の少なくとも１つのサブユニットまたは構成要素に結合し、そしてヘテロマー受容体複合体の形成または活性化を部分的に阻害するかまたは完全に阻害して（立体的妨害またはコンホメーション変化のいずれかを介して）、それによって、炎症の治療を促進する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１つのサブユニットに結合する。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１より多いサブユニットに結合するか、またはヘテロマー受容体複合体自体に結合する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、炎症を治療するのに有用であるために、ヘテロマー受容体複合体の１以上の構成要素へのリガンド（ＩＬ−２５など）の結合を遮断する必要がない。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢへのリガンド（すなわちＩＬ−２５）の結合を阻害し、そして炎症を治療するのに有用である。さらなる態様は、前記ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが、本明細書に定義するような抗体である方法を含み；場合によって、抗体は薬学的組成物の形である。]
[0072] さらなる態様には、本明細書記載の１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを投与することによって、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の活性化を部分的にまたは完全に遮断する、自己免疫障害を治療する方法が含まれる。例えば、必要な患者において自己免疫障害を治療する方法は、前記患者にＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを投与する工程を含み、ここでＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の少なくとも１つのサブユニットまたは構成要素に結合し、そしてヘテロマー受容体複合体の形成または活性化を部分的に阻害するかまたは完全に阻害して、それによって、自己免疫障害の治療を促進する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１つのサブユニットに結合する。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ヘテロマー受容体複合体の１より多いサブユニットに結合するか、またはヘテロマー受容体複合体自体に結合する。いくつかの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、自己免疫障害を治療するのに有用であるために、ヘテロマー受容体複合体の１以上の構成要素へのリガンド（ＩＬ−２５など）の結合を遮断する必要がない。別の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、ＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＢへのリガンド（すなわちＩＬ−２５）の結合を阻害し、そして自己免疫障害を治療するのに有用である。さらなる態様は、前記ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが、本明細書に定義するような抗体である方法を含み；場合によって、抗体は薬学的組成物の形である。]
[0073] さらなる態様には、上述のような炎症および／または自己免疫障害を治療する方法が含まれ、障害には、限定されるわけではないが、軟骨炎症、および／または骨変性、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、小関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター（Ｒｅｔｅｒ’ｓ）症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、小関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、ミオリチス（ｍｙｏｌｉｔｉｓ）、多発ミオリチス、皮膚ミオリチス、骨関節炎、結節性多発性動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、類肉腫症、強皮症、硬化症、原発性胆嚢硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、斑状乾癬、滴状乾癬、反転乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、紅皮性乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、スティル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息（外因性および内因性喘息、ならびに関連する気道の慢性炎症性状態、または過敏性を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、すなわち慢性気管支炎、肺気腫）、急性呼吸器障害症候群（ＡＲＤＳ）、呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺血管収縮、急性肺傷害、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球肺炎、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、喘息様障害、サルコイド、反応性気道疾患（または機能障害）症候群、綿肺、間質性肺疾患、好酸球増加症候群、鼻炎、副鼻腔炎、および寄生虫性肺疾患、ウイルス誘導性状態（例えば呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、ライノウイルス（ＲＶ）およびアデノウイルス）に関連する気道過敏症、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アディソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤ等が含まれる。]
[0074] さらなる態様には、療法的有効量の１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを、薬学的に許容されうる希釈剤、キャリアー、可溶化剤、乳化剤、保存剤、および／またはアジュバントとともに含む、薬学的組成物が含まれる。さらに、本発明は、こうした薬学的組成物を投与することによって患者を治療する方法、ならびに前述の状態を治療する際に使用するための薬剤を調製するかまたは製造するための方法を提供する。]
[0075] 許容されうる配合物質は、使用する投薬型および濃度で、レシピエントに対して非毒性である。特定の態様において、薬学的組成物は、例えば組成物のｐＨ、浸透圧、粘性、透明度、色、等張性、におい、無菌性、安定性、溶解速度または放出速度、吸着または浸透を修飾するか、維持するか、または保存するための配合物質を含有してもよい。こうした態様において、適切な配合物質には、限定されるわけではないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなど）；抗菌剤；酸化防止剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸など）；充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（マンニトールまたはグリシンなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなど）；増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）；単糖；二糖；および他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；着色剤、フレーバー剤および希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０などのポリソルベート、ポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）；安定性増進剤（スクロースまたはソルビトールなど）；等張性増進剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または薬学的アジュバントが含まれる。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ， 第１８版， （Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｒｍｏ監修）， １９９０， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙを参照されたい。]
[0076] 特定の態様において、最適薬学的組成物は、例えば、意図される投与経路、送達形式、および所望の投薬量に応じて、当業者によって決定されるであろう。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、上記を参照されたい。特定の態様において、こうした組成物は、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの物理的状態、安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ放出速度、およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランス速度に影響を及ぼしうる。特定の態様において、薬学的組成物中の主なビヒクルまたはキャリアーは、水性または非水性いずれであってもよい。例えば、適切なビヒクルまたはキャリアーは、注射用水、生理食塩水溶液または人工的脳脊髄液であって、場合によって非経口投与用の組成物において一般的な他の物質が補充されているものであることも可能である。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水が、さらなる典型的なビヒクルである。特定の態様において、薬学的組成物は、約ｐＨ７．０〜８．５のＴｒｉｓ緩衝液、または約ｐＨ４．０〜５．５の酢酸緩衝液を含み、そしてこれらはソルビトールまたは適切な代用物をさらに含んでもよい。特定の態様において、凍結乾燥ケークまたは水溶液の形で、望ましい度合いの純度を有する、選択した組成物を、場合による配合剤（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、上記）と混合することによって、保存用のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト組成物を調製してもよい。さらに、特定の態様において、スクロースなどの適切な賦形剤を用いて、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト産物を凍結乾燥物として配合してもよい。]
[0077] 本発明の薬学的組成物を非経口送達用に選択してもよい。あるいは、吸入または消化管を通じた送達のため、例えば経口送達のため、組成物を選択してもよい。こうした薬学的に許容されうる組成物の調製は、当該技術分野の技術範囲内である。配合物構成要素は、好ましくは、投与部位に許容されうる濃度で存在する。特定の態様において、緩衝液を用いて、生理学的ｐＨまたはわずかにより低いｐＨ、典型的には約５〜約８のｐＨ範囲内に、組成物を維持する。]
[0078] 非経口投与が意図される場合、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、薬学的に許容されうるビヒクル中の所望のＩＬ−１７受容体抗原結合タンパク質を含む、発熱物質不含の、非経口的に許容されうる水溶液の形で提供されてもよい。非経口注射に特に適したビヒクルは、無菌蒸留水であり、この中でＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、適切に保存された無菌等張溶液として配合される。特定の態様において、調製物は、産物の徐放または持続放出を提供し、産物がデポー注射を介して送達されうる、注射可能微小球体、生体浸食性粒子、ポリマー性化合物（ポリ乳酸またはポリグリコール酸など）、ビーズまたはリポソームなどの剤と所望の分子の配合を伴ってもよい。特定の態様において、ヒアルロン酸もまた使用可能であり、これは循環中にある期間の持続を促進する効果を有しうる。特定の態様において、移植可能薬剤送達デバイスを用いて、所望の抗原結合タンパク質を導入してもよい。]
[0079] 本発明の薬学的組成物は吸入用に配合されうる。これらの態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、乾燥吸入可能粉末として配合されてもよい。また、吸入溶液をエアロゾル送達用の噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）とともに配合してもよい。特定の態様において、溶液を噴霧してもよい。したがって、肺投与および配合法が、本明細書に援用される国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／００１８７５号にさらに記載され、そして該文献は、化学的に修飾されたタンパク質の肺送達を記載する。]
[0080] 配合物を経口投与してもよいこともまた意図される。この方式で投与されるＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを、錠剤およびカプセルなどの固形投薬型の配合において、通例用いられるキャリアーを含むかまたは含まずに配合してもよい。特定の態様において、生物学的利用能が最大になり、そして前全身分解が最小限になる胃腸管の箇所で配合物の活性部分を放出するように、カプセルを設計してもよい。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの吸収を促進するため、さらなる剤を含めてもよい。希釈剤、フレーバー剤、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤、および結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）もまた、使用可能である。]
[0081] 本発明の薬学的組成物は、好ましくは、錠剤の製造に適した非毒性賦形剤と混合された、有効量の１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを含むように提供される。錠剤を、無菌水、または別の適切なビヒクル中に溶解することによって、単位用量型で溶液を調製することも可能である。適切な賦形剤には、限定されるわけではないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウム、ラクトース、またはリン酸カルシウムなどの不活性希釈剤；あるいはデンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；あるいはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤が含まれる。]
[0082] さらなる薬学的組成物が当業者に明らかであり、こうした組成物には、持続送達または徐放送達配合物中のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを伴う配合物が含まれる。多様な他の持続送達または徐放送達手段、例えばリポソームキャリアー、生体浸食性微小粒子または多孔ビーズおよび蓄積注射を配合するための技術もまた、当業者に知られる。例えば、本明細書に援用され、そして薬学的組成物を送達するための多孔ポリマー性微小粒子の徐放を記載する、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９３／００８２９号を参照されたい。持続放出調製物には、成型物品、例えばフィルムまたは微小カプセルの形の半透性ポリマーマトリックスが含まれることも可能である。持続放出マトリックスには、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド（各々、本明細書に援用される、米国特許第３，７７３，９１９号および欧州特許出願公報第ＥＰ ５８４８１号に開示されるようなもの）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ・エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら， １９８３， Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２：５４７−５５６）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら， １９８１， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ． １５：１６７−２７７、およびＬａｎｇｅｒら， １９８２， Ｃｈｅｍ． Ｔｅｃｈ． １２：９８−１０５）、エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒら、１９８１、上記）またはポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公報第１３３，９８８号）が含まれることも可能である。持続放出組成物にはまた、当該技術分野に知られる任意のいくつかの方法によって調製可能なリポソームも含まれてもよい。例えば、本明細書に援用される、Ｅｐｐｓｔｅｉｎら， １９８５， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８２：３６８８−３６９２；欧州特許出願公報第ＥＰ ０３６，６７６号；第ＥＰ ０８８，０４６号および第ＥＰ １４３，９４９号を参照されたい。]
[0083] ｉｎ ｖｉｖｏ投与に用いられる薬学的組成物は、典型的には無菌調製物として提供される。滅菌は、無菌ろ過膜を通じたろ過によって達成可能である。組成物を凍結乾燥する場合、この方法を用いた滅菌は、凍結乾燥および再構成前またはその後のいずれに行うことも可能である。非経口投与用の組成物を、凍結乾燥型で、または溶液中で保存することも可能である。非経口組成物は、一般的に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば静脈内溶液バッグ、または皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアル内に入れられる。]
[0084] 薬学的組成物を配合したら、溶液、懸濁物、ゲル、エマルジョン、固体、結晶、あるいは脱水または凍結乾燥粉末として、無菌バイアル中で保存することも可能である。こうした配合物は、すぐに使える型、または投与前に再構成される型（例えば凍結乾燥型）のいずれで保存することも可能である。本発明は、単回用量投与単位を生じるキットもまた提供する。本発明のキットは、乾燥タンパク質を有する第一の容器および水性配合物を有する第二の容器を含有することも可能である。本発明の特定の態様において、単一チャンバーおよび多チャンバーのあらかじめ充填されたシリンジ（例えば液体シリンジおよびリオシリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅｓ））を含有するキットを提供する。]
[0085] ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを含有する使用すべき薬学的組成物の療法的有効量は、例えば、療法背景および目的に応じるであろう。当業者は、治療に適した投薬レベルが、部分的に、送達する分子、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを用いようとする徴候、投与経路、ならびに患者の大きさ（体重、体表面積または臓器の大きさ）および／または状態（年齢および全身の健康状態）に応じて多様であろうことを認識するであろう。特定の態様において、臨床医は、投薬量を滴定し、そして投与経路を修正して、最適療法効果を得ることも可能である。典型的な投薬量は、上述の要因に応じて、０．１μｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇまでの範囲、またはそれより多いことも可能である。特定の態様において、投薬量は、０．１μｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇまで、場合によって１μｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇまで、または１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまでの範囲であることも可能である。もちろん、これは免許がある医師によって決定されるべきであり、そしてこれらの用量は単に例示であることが理解される。投薬頻度は、用いる配合物中の特定のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの薬物動態学パラメータに応じるであろう。典型的には、望ましい効果を達成する投薬量に達するまで、臨床医が組成物を投与する。したがって、単回用量として、または長期に渡る２回以上の用量として（所望の分子を同量、含有してもまたはしなくてもよい）、あるいは移植デバイスまたはカテーテルを介した連続注入として、組成物を投与してもよい。適切な投薬量のさらなる微調整は、当業者によって日常的に行われ、そして当業者が日常的に行う仕事の範囲内である。適切な用量−反応データを使用して、適切な投薬量を確定することも可能である。特定の態様において、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを長期間に渡って患者に投与してもよい。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの慢性投与は、完全にヒトではない、例えば非ヒト動物においてヒト抗原に対して作製された抗体、例えば非完全ヒト抗体または非ヒト種で産生された非ヒト抗体であるＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストと一般的に関連する、不都合な免疫またはアレルギー性反応を最小限にしうる。]
[0086] 薬学的組成物の投与経路は、既知の方法にしたがい、例えば経口投与、注射を通じた、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋内、眼内、動脈内、門脈内、または病巣内経路によるもの；持続放出系によるもの、または移植デバイスによるものである。特定の態様において、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）注射によって、または注入によって連続して、または移植デバイスによって組成物を投与してもよい。]
[0087] また、所望の分子が吸着されるかまたは被包される膜、スポンジまたは別の適切な物質の移植を介して、組成物を局所的に投与してもよい。移植デバイスを用いる特定の態様において、任意の適切な組織または臓器内にデバイスを移植してもよいし、そして所望の分子の送達は、拡散、持続放出型ボーラス、または連続投与によってもよい。]
[0088] 本明細書に記載するＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを、本明細書に記載する疾患および状態を治療する際に用いられる薬学的剤と組み合わせて（前治療、後治療、または同時治療）用いてもよい。１つの態様において、本明細書記載のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストは、本明細書に列挙する疾患および障害の治療または防止のための任意の１以上のＴＮＦ阻害剤と組み合わせて（前治療、後治療、または同時治療）用いてもよく、これらには、限定されるわけではないが、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）など）を含む、すべての型の可溶性ＴＮＦ受容体、ならびにすべての型の単量体または多量体型ｐ７５および／またはｐ５５ ＴＮＦ受容体分子およびその断片；限定されるわけではないが、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）など）、およびＤ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）など）などの抗ヒトＴＮＦ抗体等がある。こうしたＴＮＦ阻害剤には、ＴＮＦのｉｎ ｖｉｖｏ合成または細胞外放出を遮断する化合物およびタンパク質が含まれる。特定の態様において、本発明は、以下の任意の１以上のＴＮＦ阻害剤と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する：ＴＮＦ結合タンパク質（本明細書に定義するような可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型および可溶性ＴＮＦ受容体ＩＩ型（「ｓＴＮＦＲ」））、抗ＴＮＦ抗体、顆粒球コロニー刺激因子；サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）；ＢＮ ５０７３０；テニダップ；Ｅ ５５３１；チアパファント（ｔｉａｐａｆａｎｔ）ＰＣＡ４２４８；ニメスリド；パナビル（ｐａｎａｖｉｒ）；ロリプラム；ＲＰ ７３４０１；ペプチドＴ；ＭＤＬ ２０１，４４９Ａ；（１Ｒ，３Ｓ）−シス−１−［９−（２，６−ジアミノプリニル）］−３−ヒドロキシ−４−シクロペンタン塩酸塩；（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−（９−（２，６−ジアミノ）プリン］−３−アセトキシシクロペンタン；（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−［９−アデニル）−３−アジドシクロペンタン塩酸塩および（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−（６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−３−アジドシクロペンタン。ＴＮＦ結合タンパク質は当該技術分野で開示されている（ＥＰ ３０８ ３７８、ＥＰ ４２２ ３３９、ＧＢ ２ ２１８ １０１、ＥＰ ３９３ ４３８、ＷＯ ９０／１３５７５、ＥＰ ３９８ ３２７、ＥＰ ４１２ ４８６、ＷＯ ９１／０３５５３、ＥＰ ４１８ ０１４、ＪＰ １２７，８００／１９９１、ＥＰ ４３３ ９００、米国特許第５，１３６，０２１号、ＧＢ ２ ２４６ ５６９、ＥＰ ４６４ ５３３、ＷＯ ９２／０１００２、ＷＯ ９２／１３０９５、ＷＯ ９２／１６２２１、ＥＰ ５１２ ５２８、ＥＰ ５２６ ９０５、ＷＯ ９３／０７８６３、ＥＰ ５６８ ９２８、ＷＯ ９３／２１９４６、ＷＯ ９３／１９７７７、ＥＰ ４１７ ５６３、ＷＯ ９４／０６４７６、およびＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１２２４４号）。例えば、ＥＰ ３９３ ４３８およびＥＰ ４２２ ３３９は、集合的に「ｓＴＮＦＲ」と呼ばれる、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型（「ｓＴＮＦＲ−Ｉ」または「３０ｋＤａ ＴＮＦ阻害剤」としても知られる）および可溶性ＴＮＦ受容体ＩＩ型（「ｓＴＮＦＲ−ＩＩ」または「４０ｋＤａ ＴＮＦ阻害剤」としても知られる）、ならびにその修飾型（例えば断片、機能性誘導体および変異体）のアミノ酸配列および核酸配列を解説する。ＥＰ ３９３ ４３８およびＥＰ ４２２ ３３９はまた、該阻害剤のコーディングに関与する遺伝子を単離し、該遺伝子を適切なベクターおよび細胞種中にクローニングし、そして該遺伝子を発現させて阻害剤を産生する方法もまた開示する。さらに、多価型（すなわち１より多い活性部分を含む分子）のｓＴＮＦＲ−ＩおよびｓＴＮＦＲ−ＩＩも開示されてきている。１つの態様において、多価型は、少なくとも１つのＴＮＦ阻害剤および別の部分を、任意の臨床的に許容されうるリンカー、例えばポリエチレングリコール（ＷＯ ９２／１６２２１およびＷＯ ９５／３４３２６）を用いて化学的にカップリングすることによって、ペプチドリンカー（Ｎｅｖｅら（１９９６）， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， ８（５）：３６５−３７０）によって、ビオチンに化学的にカップリングし、そして次いでアビジンに結合させることによって（ＷＯ ９１／０３５５３）、そして最後に、キメラ抗体分子を結合させることによって（米国特許５，１１６，９６４、ＷＯ ８９／０９６２２、ＷＯ ９１／１６４３７およびＥＰ ３１５０６２）、構築されうる。抗ＴＮＦ抗体には、ＭＡＫ １９５ＦＦａｂ抗体（Ｈｏｌｌｅｒら（１９９３）， １ｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， １４７）；ＣＤＰ５７１抗ＴＮＦモノクローナル抗体（Ｒａｎｋｉｎら（１９９５）， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， ３４：３３４−３４２）；ＢＡＹ Ｘ １３５１ネズミ抗腫瘍壊死因子モノクローナル抗体（Ｋｉｅｆｔら（１９９５）， ７ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ９ページ）；ＣｅｎＴＮＦ ｃＡ２ 抗ＴＮＦモノクローナル抗体（Ｅｌｌｉｏｔｔら（１９９４）， Ｌａｎｃｅｔ， ３４４：１１２５−１１２７、およびＥｌｌｉｏｔｔら（１９９４）， Ｌａｎｃｅｔ， ３４４：１１０５−１１１０）が含まれる。]
[0089] 本明細書に記載するＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを、限定されるわけではないが、キネレット（ｋｉｎｅｒｅｔ）（例えばＡＮＡＫＩＮＲＡ（登録商標））などのすべての型のＩＬ−１阻害剤と組み合わせて（前治療、後治療、または同時治療）用いてもよい。インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）は、インターロイキン−１の天然阻害剤として作用するヒトタンパク質である。インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、ならびにその作製法および使用法は、米国特許第５，０７５，２２２号； ＷＯ ９１／０８２８５； ＷＯ ９１／１７１８４； ＡＵ ９１７３６３６； ＷＯ ９２／１６２２１； ＷＯ ９３／２１９４６； ＷＯ ９４／０６４５７； ＷＯ ９４／２１２７５； ＦＲ ２７０６７７２； ＷＯ ９４／２１２３５； ＤＥ ４２１９６２６； ＷＯ ９４／２０５１７； ＷＯ ９６／２２７９３およびＷＯ ９７／２８８２８に記載される。これらのタンパク質には、グリコシル化、ならびに非グリコシル化ＩＬ−１受容体アンタゴニストが含まれる。具体的には、各々、同じＤＮＡコード配列およびその変異体によってコードされるＩＬ−１ｒａの３つの型（ＩＬ−１ｒａα、ＩＬ−１ｒａβおよびＩＬ−１ｒａｘ）が、米国特許第５，０７５，２２２号に開示され、そして記載されている。ＩＬ−１阻害剤、特にＩＬ−１ｒａを産生するための方法もまた、この５，０７５，２２２特許に開示されている。さらなるインターロイキン−１阻害剤のクラスには、ＩＬ−１に対する細胞受容体の活性化を特異的に防止可能な化合物が含まれる。こうした化合物には、ＩＬ−１結合タンパク質、例えば可溶性受容体およびモノクローナル抗体が含まれる。こうした化合物にはまた、これらの受容体に対するモノクローナル抗体も含まれる。さらなるインターロイキン−１阻害剤のクラスには、ＩＬ−１のｉｎ ｖｉｖｏ合成および／または細胞外放出を遮断する化合物およびタンパク質が含まれる。こうした化合物には、ＩＬ−１遺伝子の転写またはＩＬ−１プレタンパク質のプロセシングに影響を与える剤が含まれる。]
[0090] 本明細書に記載するＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを、限定されるわけではないが、アバタセプト（例えばＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））などのすべての型のＣＤ２８阻害剤と組み合わせて（前治療、後治療、または同時治療）用いてもよい。ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを、１以上のサイトカイン、リンホカイン、造血因子（単数または複数）、および／または抗炎症薬と組み合わせて（前治療、後治療、または同時治療）用いてもよい。]
[0091] 本明細書に列挙する疾患および障害の治療には、本明細書に提供する１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストでの治療と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、疼痛および／または炎症を制御するために最初に選択される薬剤の使用が含まれてもよい。これらの薬剤は非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）として分類される。二次治療には、コルチコステロイド、遅効性抗リウマチ薬剤（ＳＡＡＲＤ）、または疾患修飾（ＤＭ）薬剤が含まれる。以下の化合物に関する情報は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， 第１８版， Ｍｅｒｃｋ， Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，ニュージャージー州ローウェイ（２００６）およびＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ， ＰＪＢＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．中に見出されうる。]
[0092] 特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニスト、および任意の１以上のＮＳＡＩＤの使用に関する（前治療、後治療、または同時治療）。ＮＳＡＩＤの抗炎症作用は、少なくとも部分的に、プロスタグランジン合成の阻害による（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ， ”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”， ＭａｃＭｉｌｌａｎ 第７版（１９８５）中）。ＮＳＡＩＤは少なくとも９群に分類可能である：（１）サリチル酸誘導体；（２）プロピオン酸誘導体；（３）酢酸誘導体；（４）フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体；（５）カルボン酸誘導体；（６）酪酸誘導体；（７）オキシカム（ｏｘｉｃａｍ）；（８）ピラゾール；および（９）ピラゾロン。]
[0093] 別の特定の態様において、本発明は、任意の１以上のサリチル酸誘導体、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。こうしたサリチル酸誘導体、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩は：アセトアミノサロール（ａｃｅｔａｍｉｎｏｓａｌｏｌ）、アロキシプリン、アスピリン、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ブロモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、アセチルサリチル酸カルシウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エテルサレート（ｅｔｅｒｓａｌａｔｅ）、フェンドサール（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド（ｐａｒｓａｌｍｉｄｅ）、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、サリチルアミドＯ−酢酸、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、サリチル酸ナトリウムおよびスルファサラジンを含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するサリチル酸誘導体もまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0094] さらなる特定の態様において、本発明は、任意の１以上のプロピオン酸誘導体、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。プロピオン酸誘導体、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、デキシンドプロフェン（ｄｅｘｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、フルクロプロフェン（ｆｕｒｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロキサム、インドプロフェン、イソプロフェン（ｉｓｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピケトプロフェン（ｐｉｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピメプロフェン（ｐｉｍｅｐｒｏｆｅｎ）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、ピリドキシプロフェン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）を含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するプロピオン酸誘導体もまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0095] さらに別の特定の態様において、本発明は、任意の１以上の酢酸誘導体、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。酢酸誘導体、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、クロピラク、デルメタシン（ｄｅｌｍｅｔａｃｉｎ）、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロラク（ｆｅｎｃｌｏｒａｃ）、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、グルカメタシン（ｇｌｕｃａｍｅｔａｃｉｎ）、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ロナゾラク、メチアジン酸、オキサメタシン、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、ピメタシン（ｐｉｍｅｔａｃｉｎ）、プログルメタシン、スリンダク、タルメタシン（ｔａｌｍｅｔａｃｉｎ）、チアラミド、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、トルメチンナトリウム、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）およびゾメピラックを含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連する酢酸誘導体もまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0096] 別の特定の態様において、本発明は、任意の１以上のフェナム酸誘導体、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。フェナム酸誘導体、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：エンフェナム酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メドフェナム酸（ｍｅｄｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルメート（ｔａｌｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、テロフェナメート（ｔｅｒｏｆｅｎａｍａｔｅ）、トルフェナム酸およびウフェナメートを含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するフェナム酸誘導体もまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0097] さらなる特定の態様において、本発明は、任意の１以上のカルボン酸誘導体、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。使用可能なカルボン酸誘導体、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：クリダナク、ジフルニサール、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、イノリジン（ｉｎｏｒｉｄｉｎｅ）、ケトロラクおよびチノリジンを含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するカルボン酸誘導体もまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0098] さらなる別の特定の態様において、本発明は、任意の１以上の酪酸誘導体、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。酪酸誘導体、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：ブマジゾン、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、フェンブフェンおよびキセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）を含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連する酪酸誘導体もまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0099] 別の特定の態様において、本発明は、任意の１以上のオキシカム、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。オキシカム、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：ドロキシカム、エノリカム（ｅｎｏｌｉｃａｍ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、テノキシカムおよび４−ヒドロキシル−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド４−（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドを含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するオキシカムもまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0100] さらなる別の特定の態様において、本発明は、任意の１以上のピラゾール、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。使用可能なピラゾール、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：ジフェナミゾール（ｄｉｆｅｎａｍｉｚｏｌｅ）およびエピリゾールを含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するピラゾールもまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0101] さらなる特定の態様において、本発明は、任意の１以上のピラゾロン、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。使用可能なピラゾロン、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：アパゾン、アザプロパゾン、ベンズピペリロン（ｂｅｎｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン（ｍｏｒａｚｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブゾン、ピペブゾン（ｐｉｐｅｂｕｚｏｎｅ）、プロピルフェナゾン（ｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ラミフェナゾン（ｒａｍｉｆｅｎａｚｏｎｅ）、スキシブゾンおよびチアゾリノブタゾン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｂｕｔａｚｏｎｅ）を含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するピラゾロンもまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0102] 別の特定の態様において、本発明は、任意の１以上の以下のＮＳＡＩＤと組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する：ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシル−メチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン（ａｍｉｘｅｔｒｉｎｅ）、アニトラザフェン（ａｎｉｔｒａｚａｆｅｎ）、アントラフェニン（ａｎｔｒａｆｅｎｉｎｅ）、ベンダザック、ベンダザックリジネート（ｂｅｎｄａｚａｃ ｌｙｓｉｎａｔｅ）、ベンジダミン、ベプロジン（ｂｅｐｒｏｚｉｎ）、ブロペラモール（ｂｒｏｐｅｒａｍｏｌｅ）、ブコローム、ブフェゾラク（ｂｕｆｅｚｏｌａｃ）、シプロキアゾン（ｃｉｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、クロキシメート（ｃｌｏｘｉｍａｔｅ）、ダジダミン（ｄａｚｉｄａｍｉｎｅ）、デボキサメト（ｄｅｂｏｘａｍｅｔ）、デトミジン（ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）、ジフェンピラミド、ジフェンピラミド（ｄｉｆｅｎｐｙｒａｍｉｄｅ）、ジフィサラミン（ｄｉｆｉｓａｌａｍｉｎｅ）、ジタゾール、エモルファゾン、メシル酸ファネチゾール（ｆａｎｅｔｉｚｏｌｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、フェンフルミゾール（ｆｅｎｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）、フロクタフェニン、フルミゾール（ｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）、フルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ）、フルプロキアゾン（ｆｌｕｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、フォピルトリン（ｆｏｐｉｒｔｏｌｉｎｅ）、ホスフォサール（ｆｏｓｆｏｓａｌ）、グアイメサール（ｇｕａｉｍｅｓａｌ）、グアイアゾレン（ｇｕａｉａｚｏｌｅｎｅ）、イソニキシルン（ｉｓｏｎｉｘｉｒｎ）、塩酸レフェタミン、レフルノミド、ロフェミゾール（ｌｏｆｅｍｉｚｏｌｅ）、ロチファゾール（ｌｏｔｉｆａｚｏｌｅ）、リジンクロニキシネート（ｌｙｓｉｎ ｃｌｏｎｉｘｉｎａｔｅ）、メセクラゾン（ｍｅｓｅｃｌａｚｏｎｅ）、ナブメトン、ニクチンドール（ｎｉｃｔｉｎｄｏｌｅ）、ニメスリド、オルゴテイン、オルパノキシン（ｏｒｐａｎｏｘｉｎ）、オキサセプロール、オキサパドール（ｏｘａｐａｄｏｌ）、パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペリソキサール、クエン酸ペリソキサール、ピフォキシム（ｐｉｆｏｘｉｍｅ）、ピプロキセン（ｐｉｐｒｏｘｅｎ）、ピラゾラク（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ピルフェニドン、プロカゾン、プロキサゾール、チエラビンＢ（ｔｈｉｅｌａｖｉｎ Ｂ）、チフラミゾール（ｔｉｆｌａｍｉｚｏｌｅ）、チメガジン（ｔｉｍｅｇａｄｉｎｅ）、トレクチン（ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、トルパドール（ｔｏｌｐａｄｏｌ）、トリプタミド（ｔｒｙｐｔａｍｉｄ）、ならびに４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ １２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＦＫ−５０６、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１およびＷＹ４１７７０などの企業コード番号で示されるものを含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するＮＳＡＩＤもまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0103] さらに別の特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上のコルチコステロイド、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。コルチコステロイド、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩には、ヒドロコルチゾン、およびヒドロコルチゾンに由来する化合物、例えば２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメラゾン（ａｌｃｌｏｍｅｒａｓｏｎｅ）、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン（ｄｅｆｌａｚａｃｏｎ）、デソニド、デソキシメラゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｒａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルシノロンアセトニド（ｆｌｕｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルニソリド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｒｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオコルトロン、吉草酸ジフルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニゾロン、フルランデノリド（ｆｌｕｒａｎｄｅｎｏｌｉｄｅ）、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン２１−ナトリウム、テブト酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｔｅｂｕｔａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ジエドリアミノアセテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ２１−ｄｉｅｄｒｙａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンナトリウム２１−ｍ−スルホベンゾエート、プレドニゾロンナトリウム２１−ステアログリコレート、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ｍ−トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、プレドニリデン２１−ジエチルアミノアセテート、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）およびトリアムシノロンヘキサセトニドが含まれる。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するコルチコステロイドもまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0104] 別の特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上の遅効性抗リウマチ剤（ＳＡＡＲＤ）または疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。ＳＡＡＲＤまたはＤＭＡＲＤ、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩は：アロクプレイドナトリウム（ａｌｌｏｃｕｐｒｅｉｄｅ ｓｏｄｉｕｍ）、オーラノフィン、オーロチオグルコース、オーロチオグリカニド、アザチオプリン、ブレキナルナトリウム、ブシラミン、３−オーロチオ−２−プロパノール−１−スルホン酸カルシウム、クロラムブシル、クロロキン、クロブザリット（ｃｌｏｂｕｚａｒｉｔ）、クプロキソリン（ｃｕｐｒｏｘｏｌｉｎｅ）、シクロ−ホスファミド、シクロスポリン、ダプソン、１５−デオキシスパガリン、ジアセレイン、グルコサミン、金塩（例えばシクロキン（ｃｙｃｌｏｑｕｉｎｅ）金塩、チオリンゴ酸金ナトリウム、チオ硫酸金ナトリウム）、ヒドロキシクロロキン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシ尿素、ケブゾン、レバミソール、ロベンザリット、メリチン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミオラール（ｍｙｏｒａｌ）、ナイトロジェンマスタード、Ｄ−ペニシラミン、ピリジノールイミダゾール、例えばＳＫＮＦ８６００２およびＳＢ２０３５８０、ラパマイシン、チオール、サイモポエチンおよびビンクリスチンを含む。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するＳＡＡＲＤまたはＤＭＡＲＤもまた、このグループに含まれるものと意図される。]
[0105] 別の特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上のＣＯＸ２阻害剤、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。ＣＯＸ２阻害剤、そのプロドラッグ・エステル、または薬学的に許容されうる塩には、例えば、セレコキシブが含まれる。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するＣＯＸ２阻害剤もまた、このグループに含まれるものと意図される。ＣＯＸ２選択的阻害剤には、限定されるわけではないが、エトリコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ等が含まれる。]
[0106] 本明細書に列挙する疾患および障害の治療には、本明細書に提供する１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストでの治療と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、罹患個体の気道における過敏性などの炎症反応を制御するために最初に選択される薬剤の使用が含まれてもよい。こうした疾患または状態の治療にしばしば用いられる薬剤には、ベータ２−アゴニスト、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、抗炎症剤、抗コリン作用剤、気管支拡張剤、コルチコステロイド、およびこうした剤の組み合わせが含まれる。以下の化合物に関する情報は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， 第１８版， Ｍｅｒｃｋ， Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，ニュージャージー州ローウェイ（２００６）およびＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ， ＰＪＢＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．中に見出されうる。]
[0107] さらなる特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上のベータ−２アゴニスト、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。ベータ−２アゴニスト、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩の例には、例えば、アルブテロール（Ａｃｃｕｎｅｂ（登録商標）、Ｐｒｏａｉｒ ＨＦＡ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ ＨＦＡ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標）、Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標）吸入溶液、Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標）シロップ）、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））、および硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒ（登録商標）、Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））が含まれる。そのうちいくつかを他の剤（例えば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）、およびＦｏｒａｄｉｌ（登録商標））と組み合わせる、長期作用ベータ−２アゴニストもまた知られており、そしてＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストと組み合わせた際に有用である。]
[0108] 本発明のさらなる態様は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上のロイコトリエン阻害剤、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。ロイコトリエン阻害剤、そのプロドラッグ・エステル、および薬学的に許容されうる塩の例には、例えば、ジロートン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標））、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））、およびモンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））が含まれる。]
[0109] さらなる特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上のメチルキサンチン、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。メチルキサンチン、そのプロドラッグ・エステル、または薬学的に許容されうる塩の例には、例えば、テオフィリン（例えば、Ｂｒｏｎｋｏｄｙｌ（登録商標）、Ｅｌｉｘｏｐｈｙｌｌｉｎ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｓｌｏ−Ｐｈｙｌｌｉｎ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標）、Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標））およびアミノフィリン（例えば、Ｐｈｙｌｌｏｃｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｔｒｕｐｈｙｌｌｉｎｅ（登録商標））が含まれる。]
[0110] 別の特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上の抗炎症剤、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。こうした抗炎症剤の例には、限定されるわけではないが、クロモリン（Ｎａｓａｌｃｒｏｍ（登録商標）、Ｉｎｔａｌ（登録商標）、Ｏｐｔｉｃｒｏｍ（登録商標））およびネドクロミル（Ｔｉｌａｄｅ（登録商標））が含まれる。]
[0111] 本発明のさらなる態様は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上の抗コリン作用剤、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。こうした抗コリン作用剤、そのプロドラッグ・エステル、または薬学的に許容されうる塩の例には、限定されるわけではないが、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が含まれる。]
[0112] さらなる特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上のコルチコステロイド、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。吸入コルチコステロイドの例には、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｂｅｃｏｎａｓｅ（登録商標）、Ｖａｎｃｅｎａｓｅ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｎａｓａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｔｒｉ−Ｎａｓａｌ（登録商標））、およびフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）、Ｎａｓａｌｉｄｅ（登録商標））が含まれる。本発明において有用な他のコルチコステロイドの例には、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ Ｉｎｔｅｎｓｏｌ（登録商標）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（登録商標））およびプレドニゾロン（Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標））が含まれる。]
[0113] 本発明のさらに別の特定の態様は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上の吸入ベータ−２アゴニスト、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。コルチコステロイド、そのプロドラッグ・エステル、または薬学的に許容されうる塩の例には、例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標）、Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、イソエタリン（Ｂｒｏｎｋｏｓｏｌ（登録商標））およびレバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））が含まれる。]
[0114] さらなる特定の態様において、本発明は、本明細書に列挙する疾患および障害の治療のための、任意の１以上の気管支拡張剤（または抗コリン作用剤）、そのプロドラッグ・エステルまたは薬学的に許容されうる塩と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストの使用に関する。気管支拡張剤の例には、イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が含まれる。]
[0115] 本明細書に列挙する疾患および障害の治療には、本明細書に提供する１以上のＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストでの治療と組み合わせた（前治療、後治療、または同時治療）、感染性疾患を治療するかまたは制御するために最初に選択される薬剤の使用が含まれてもよい。こうした疾患または状態の治療にしばしば用いられる薬剤には、抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス剤、およびこうした剤の組み合わせが含まれる。以下の化合物に関する情報は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， 第１８版， Ｍｅｒｃｋ， Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，ニュージャージー州ローウェイ（２００６）およびＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ， ＰＪＢＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．中に見出されうる。]

权利要求:

請求項1
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体活性化を阻害する方法であって、ＩＬ−２５によるＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の活性化が部分的にまたは完全に阻害されるように、少なくともＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢを発現している細胞を、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストに曝露する工程を含む、前記方法。
請求項2
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが抗原結合タンパク質である、請求項１の方法。
請求項3
抗原結合タンパク質がＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体またはそのサブユニットに結合する、請求項２の方法。
請求項4
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の形成が部分的にまたは完全に阻害される、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
請求項5
少なくとも１つの炎症促進性仲介因子の放出が部分的にまたは完全に阻害される、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
請求項6
炎症促進性仲介因子が：ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＲＡＮＫ−Ｌ、ＬＩＦ、ＰＧＥ２、ＩＬ−１２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＧＲＯα、およびＮＯからなる群より選択される、請求項５の方法。
請求項7
ｉｎｖｉｖｏでＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体活性化を阻害する方法であって、ＩＬ−２５によるＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の活性化が部分的にまたは完全に阻害されるように、少なくともＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＢを発現している細胞を、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストに曝露する工程を含む、前記方法。
請求項8
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが抗原結合タンパク質である、請求項７の方法。
請求項9
抗原結合タンパク質がＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体またはそのサブユニットに結合する、請求項８の方法。
請求項10
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢヘテロマー受容体複合体の形成が部分的にまたは完全に阻害される、請求項７〜９のいずれか一項の方法。
請求項11
少なくとも１つの炎症促進性仲介因子の放出が部分的にまたは完全に阻害される、請求項７〜１０のいずれか一項の方法。
請求項12
炎症促進性仲介因子が：ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＲＡＮＫ−Ｌ、ＬＩＦ、ＰＧＥ２、ＩＬ−１２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＧＲＯα、およびＮＯからなる群より選択される、請求項１１の方法。
請求項13
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストを、自己免疫または炎症性疾患に罹患した個体に投与する、請求項７〜１２のいずれか一項の方法。
請求項14
自己免疫または炎症性疾患が、急性呼吸器障害症候群（ＡＲＤＳ）、呼吸窮迫症候群、気管支炎、ならびに呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、ライノウイルス（ＲＶ）およびアデノウイルスなどのウイルス誘導性状態と関連する気道過敏症からなる群より選択される、請求項１３の方法。
請求項15
ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢアンタゴニストが、自己免疫または炎症性疾患の徴候および／または症状を部分的にまたは完全に減少させるかまたは軽減する、請求項１３または１４の方法。